文獻解讀：擁抱獎賞拒絕成癮，獎賞與成癮機制研究進展速讀

文獻速讀第12期

Neuron：編碼尼古丁厭惡反應的神經環(huán)路機制
尼古 丁成癮的一個重要假設是尼古丁“劫持”了大腦中的獎賞系統(tǒng)。然而，動物對尼古 丁的反應呈現(xiàn)劑量依賴性：在低劑量時，動物表現(xiàn)為獎賞行為，而在高劑量時，動物則會產生強烈的厭惡反應。與其它成癮物質不同，尼古丁是唯一被觀察到在嚙齒類動物中能夠引起厭惡反應的藥物。然而，對于已知的調節(jié)獎賞和厭惡情緒的多巴胺回路是否構成了尼古丁劑量依賴效應的基礎目前仍不確定。

2022年8月1日，美國加州大學歐文分校的研究人員在《Neuron》期刊上發(fā)表題為 “An inhibitory brainstem input to dopamine neurons encodes nicotine aversion”的文章。該研究揭示了多巴胺神經元的抑制性腦干輸入編碼尼古 丁介導厭惡信息，從神經環(huán)路水平揭示了尼古丁劑量依賴性的獎賞和厭惡作用。在文章中，作者證實高劑量的尼古 丁會誘導小鼠的厭惡相關行為，引起腹側被蓋區(qū)多巴胺神經元雙向反應，這些神經元分別投射到伏隔核外側和內側亞區(qū)。尼 古丁的劑量反應依賴于α4β2和α7尼 古丁受體。外背側被蓋區(qū)中GABA神經元上α7受體激活是外側伏隔核中多巴胺釋放減少的關鍵調節(jié)因子，抑制外背側被蓋區(qū)中GABA神經元末梢可預防尼-古丁厭惡反應。該研究闡述了一個尼古 丁厭惡反應神經環(huán)路，這可能是未來尼古 丁成癮治療的有效方法。
 

原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.07.003

Science Advances：D1-MSNs亞型可負向調節(jié)可卡-因成癮行為
紋狀體在調節(jié)成癮相關行為中起著關鍵作用。傳統(tǒng)的二分模型顯示紋狀體D1/D2中型多棘神經元（Medium Spiny Neurons, MSNs）能夠正向/負向調節(jié)成癮相關行為。然而，該模型并不能解釋紋狀體神經元的異質性和功能多樣性，而且在D1/D2群體之外的MSN亞型是否在藥物成癮中發(fā)揮著獨特的作用仍然是未知的。

2022年8月12日，美國波士頓兒童醫(yī)院的研究人員在《Science Advances》雜志上發(fā)表題為“A molecularly defined D1 medium spiny neuron subtype negatively regulates cocaine addiction”的文章。通過使用可卡-因成癮小鼠模型，作者確定了表達速激素2（Tac2+）的D1-MSNs亞型神經元在可卡-因成癮中的作用，該亞型存在于嚙齒動物和靈長類動物的紋狀體中。作者發(fā)現(xiàn)，急性給予可卡-因會降低Tac2+神經元的活性，而可卡-因調節(jié)會改變與可卡-因獎勵相關的神經元反應。此外，Tac2+神經元的激活/抑制可減弱/促進可卡-因誘導的條件性位置偏好和可卡-因靜脈注射自主給藥。此外，刺激伏隔核-下丘腦外側環(huán)路中的Tac2+神經元的可抑制可卡-因獎勵行為。該研究揭示了D1-MSNs在藥物成癮中的非常規(guī)負調控功能，該功能以細胞亞型和投射特異性的方式運作。
 

原文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3552

Science Advances：星形膠質細胞NMDA受體可維持可卡-因記憶
從獎賞到成癮是一個多層面和相互關聯(lián)的行為序列，涉及大腦多個區(qū)域、不同細胞類型以及信號通路。最近的研究表明，星形膠質細胞參與突觸傳遞、突觸可塑性、突觸形成、維持和消除，并且在獎賞行為中的神經可塑性中也發(fā)揮了作用。此外，星形膠質細胞也表達n -甲基- d -天冬氨酸（N-methyl- d -aspartate, NMDA）受體，但其在成癮行為中的作用尚不清楚。

2022年7月22日，美國克萊頓大學的研究人員在《Science Advances》雜志上發(fā)表題為“Cocaine preference and neuroadaptations are maintained by astrocytic NMDA receptors in the nucleus accumbens”的文章，該研究探討了星形膠質細胞NMDA受體在藥物誘導的行為和可塑性中的潛在作用。作者發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞的NMDA受體是維持可卡-因偏好記憶的關鍵，清除伏隔核星形膠質細胞的NMDA受體有助于消除可卡-因誘導的條件性位置偏好。此外，作者發(fā)現(xiàn)伏隔核星形膠質細胞NMDA受體由GluN2C亞基組成，可卡-因會增加GluN2C的表達，這對可卡-因記憶的維持至關重要，GluN2C敲除小鼠的可卡-因記憶消退增強證明了這一點。此外，星形膠質細胞NMDA受體和GluN2C亞基通過調節(jié)突觸源性因子的表達，在可卡-因誘導的樹突棘和突觸可塑性中起關鍵作用。總之，這些結果確定了一種以前未知的星形膠質細胞NMDA受體機制，該機制可以維持可卡-因的記憶。
 

原文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo6574

Cell Reports：多巴胺通過KCNQ通道磷酸化來驅動獎賞行為
多巴胺神經元能夠調節(jié)記憶和學習、運動功能、以及動機和獎勵的情緒行為。功能失調的多巴胺信號涉及各種神經心理障礙，包括帕金森病、藥物成癮和精神分裂癥等。紋狀體/伏隔核中表達多巴胺D1受體（D1R）的中型多棘神經元（Medium Spiny Neurons, MSNs）受多巴胺和谷氨酸的雙重控制，在獎賞行為中起著關鍵作用。多巴胺似乎增加了D1R-MSNs的興奮性，進而促進谷氨酸誘導的放電，并導致獎勵行為。然而，多巴胺促進MSN興奮能力的分子機制仍有待研究。

2022年9月6日，日本藤田保健衛(wèi)生大學的研究人員在《Cell Reports》雜志上發(fā)表題為“Dopamine drives neuronal excitability via KCNQ channel phosphorylation for reward behavior”的文章。該研究證實，D1R激動劑SKF81297抑制KCNQ介導的電流，并增加小鼠伏隔核切片中D1R-MSNs的放電頻率，而這一現(xiàn)象被ERK信號抑制所消除。激活D1R/PKA/ERK信號通路增加了KCNQ2的磷酸化。D1R-MSNs中條件缺失KCNQ2可降低SKF81297對KCNQ通道活性的抑制作用，同時增強神經元興奮性和可卡-因誘導的獎勵行為。這些效應可在野生型而非KCNQ2磷酸化缺失的表型中得到恢復。因此，D1R-ERK信號可以通過KCNQ2磷酸化來控制MSNs的興奮性，從而調節(jié)獎賞行為。這些結果提示KCNQ2可以作為獎賞環(huán)路失調相關精神疾病的潛在治療靶點。
 

原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111309

18811057279

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