生物反應(yīng)器助力細胞培養(yǎng)過程技術(shù)的創(chuàng)新和變革
在生產(chǎn)復(fù)雜蛋白質(zhì)上，哺乳動物細胞擁有巨大潛力，可以實現(xiàn)翻譯后修飾，這是微生物細胞所不具備的。Cell culture bioprocessing - the road taken and the path forward介紹了細胞培養(yǎng)過程技術(shù)的創(chuàng)新和變革，這些創(chuàng)新促進了哺乳動物細胞蛋白質(zhì)治療的成功。隨著新一代細胞和基因治療產(chǎn)品的出現(xiàn)，新的工藝技術(shù)將有助于這些產(chǎn)品的生產(chǎn)，從而提高生產(chǎn)力和確保穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。
傳統(tǒng)的細胞培養(yǎng)工藝需要首先不斷擴大懸浮培養(yǎng)種子細胞的反應(yīng)器體積，直到細胞擴增至足夠數(shù)量才能轉(zhuǎn)移接種至下游生產(chǎn)反應(yīng)器。該過程雖然與微生物發(fā)酵十分相似，但由于哺乳動物細胞生長營養(yǎng)需求的獨特性，因此往往需要更長的時間以及更復(fù)雜的培養(yǎng)基。哺乳動物細胞培養(yǎng)通常會連續(xù)持續(xù)10天以上，而微生物發(fā)酵則只需要1-2天。并且在生產(chǎn)過程中，需要實施在線對DO、pH和溫度等關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測，對葡萄糖、乳酸和二氧化碳等代謝物濃度需要進行離線監(jiān)測。
過去幾年，規(guī)模經(jīng)濟效應(yīng)一直受到動態(tài)的宏觀因素影響，導(dǎo)致有觀點認為在疫苗這類藥品的營銷上沒有合適的經(jīng)濟模式（由于疫苗供需關(guān)系短期內(nèi)波動巨大）。大量事實證明各種商業(yè)化的過程控制方案的創(chuàng)新在長期看來都將會取得成功。未來的趨勢表明膜技術(shù)、傳感器技術(shù)、一次性生物反應(yīng)器、先進工業(yè)控制軟件和符合當下的“云”服務(wù)商業(yè)模式正越來越多地被使用和被重視。
過去大多數(shù)細胞培養(yǎng)工藝采用補料分批式培養(yǎng)，培養(yǎng)過程中加入濃縮的營養(yǎng)物質(zhì)以提高細胞密度延長生產(chǎn)周期。近20年的工藝技術(shù)提升帶動了細胞密度和產(chǎn)物濃度的進一步提高。與內(nèi)置或外置細胞截留裝置結(jié)合的連續(xù)培養(yǎng)是產(chǎn)物穩(wěn)定性差或產(chǎn)量低時備受關(guān)注的解決方案。近10年中，體積更小的一次性反應(yīng)器和連續(xù)培養(yǎng)受到了越來越多的關(guān)注。
目前，大多數(shù)生物產(chǎn)品工業(yè)化過程均依賴于經(jīng)典的控制方法（行業(yè)占比90%以上）。隨著生產(chǎn)擴大和優(yōu)化，在生物制藥和營養(yǎng)保健品行業(yè)生物過程的監(jiān)測和控制（如轉(zhuǎn)基因生物的發(fā)酵和下游加工）變得越來越復(fù)雜，當前控制系統(tǒng)技術(shù)的不足之處越來越明顯。隨著復(fù)雜性、非線性程度和數(shù)字化程度的增加，迫切需要更有效的先進過程控制。使用具備高通量技術(shù)和云技術(shù)的下一代一次性生物反應(yīng)器意味著更少的資金、時間成本投入以及更低的失敗風(fēng)險。迪必爾MiniBox/OptiCell系列靈活通用型控制器可以任意切換不同規(guī)格的玻璃或一次性罐體，這大大地提高生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本，同時又提高了操作的靈活性。
迪必爾Endura®系列一次性罐體搭配OptiCell mini系列控制器
迪必爾Endura®系列一次性罐體復(fù)制下方鏈接至瀏覽器獲取Endura®系列一次性產(chǎn)品資料
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所配置的Endura®系列一次性罐體支持連續(xù)培養(yǎng)，連續(xù)培養(yǎng)可以在較穩(wěn)定的狀態(tài)下運行，細胞的生理狀態(tài)隨時間保持恒定，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定。與分批培養(yǎng)中的最大生長速率相比，連續(xù)細胞培養(yǎng)工藝生長速率通常相對較慢。較慢的生長速率有助于細胞切換至低糖酵解通量狀態(tài)。有研究采用的一種改良灌流培養(yǎng)策略是通過降低溫度或添加生長抑制性戊酸來減緩細胞生長，從而減少特異性乳酸生產(chǎn)、提高特異性氨生產(chǎn)，提高單克隆抗體（mAb）產(chǎn)量。
70年前用于生產(chǎn)口蹄疫疫苗的貼壁細胞被馴化成懸浮細胞，實現(xiàn)了貼壁細胞的懸浮培養(yǎng)工藝。而新型冠狀病毒（COVID-19）的出現(xiàn)使得市場重新關(guān)注起了病毒性疫苗技術(shù)。與此同時，治療性的免疫細胞和干細胞開發(fā)也在加速進行。生產(chǎn)自體細胞治療產(chǎn)品的工藝需要具備較高的個性化和靈活性，以適應(yīng)不同細胞和不同培養(yǎng)體積的需求。個性化的工藝需要借助自動化來加速開發(fā)過程同時節(jié)省成本，對于細胞治療、疫苗和病毒載體生產(chǎn)，細胞培養(yǎng)工藝與生物藥的生產(chǎn)過程非常相似，重點是部署一次性設(shè)備，實現(xiàn)高細胞密度培養(yǎng)。
MiniBox系列 CloudReady“云”賦能微型反應(yīng)器平臺可搭配一次性硬質(zhì)罐體
迪必爾基于QbD數(shù)字化生物工藝開發(fā)平臺，利用高通量技術(shù)和云技術(shù)，擁有一系列應(yīng)用于細胞培養(yǎng)、微生物發(fā)酵可拓展/即時響應(yīng)式的生物反應(yīng)器，搭配OptiCell mini系列控制器、MiniBox CloudReady平行生物反應(yīng)器控制器，可自由切換玻璃和一次性罐體。適用于疫苗、抗體、基因治療、細胞治療、合成生物學(xué)等領(lǐng)域�？蓪崿F(xiàn)數(shù)字化生物產(chǎn)品工廠海量高質(zhì)量數(shù)據(jù)智能采集與分析，具備遠程視頻流監(jiān)控，幫助您輕松實現(xiàn)實驗室可視化自動化，大幅提高平臺工藝開發(fā)的能力。
參考文獻：
1. Jenny Shupe, An Zhang, Daniel C. Odenwelder, Terrence Dobrowsky, Gene therapy: challenges in cell culture scale-up, Current Opinion in Biotechnology, Volume 75, 2022, 102721, ISSN 0958-1669, https://doi.org/10.1016/j.copbio.2022.102721.
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