解讀 2022 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎Svante Pääbo 博士研究

   
Svante Pääbo 博士在 1955 年出生于瑞典首都斯德哥爾摩，母親 Karin Pääbo 是位化學(xué)家，父親 Sune Bergström 就厲害了，也是位生物化學(xué)家，1982 年因?qū)η傲邢偎睾拖嚓P(guān)物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。果然是有其父必有其子呀！
 

Pääbo 的父親，生化學(xué)家 Sune Bergström (右)

(圖片來源：維基百科)

Pääbo 于 1986 年在烏普薩拉大學(xué) (Uppsala University) 獲得博士學(xué)位，但當(dāng)時并不是研究古遺傳學(xué)，而是腺病毒對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。出于對古生物學(xué)的熱愛，他瞞著博導(dǎo)偷偷地在晚上和周末搗鼓木乃伊。在研究博士課題之余，Pääbo 從一具 2400 年前的埃及木乃伊的細(xì)胞中分離出 DNA，克隆出了長達(dá) 3400 堿基的 DNA 片段。這一結(jié)果發(fā)表在 Nature 雜志上，引起了不小的轟動，這畢竟是以當(dāng)時的技術(shù)來看不可能完成工作。之后不久，Pääbo 加入了 Allan Wilson 教授的課題組，沉浸研究已滅絕動物的基因組。但他最感興趣的還是原始人，他想找到究竟是什么讓人類成為人類，以及哪些基因變化促進了現(xiàn)代人類進化。

圖 2. Pääbo 和尼安德特人頭骨

1997 年，Pääbo 和 Krings 等人在 Cell 雜志上發(fā)表了一篇文章——尼安德特人 DNA 序列及其和現(xiàn)代人類起源的關(guān)系——這是首次確定了尼安德特人基因組的研究。他們克服了 DNA 污染的問題，從尼安德特人 (已經(jīng)滅絕的現(xiàn)代人類近親) 的右肱骨中提取了 DNA，使用 PCR 進行了擴增并測定了 mtDNA 序列，同時還與人類參考基因組進行了比較^[1] (據(jù)說這是他用超強的社交能力說服了德國博物館館長，允許他從 1856 年在德國西部發(fā)現(xiàn)的珍貴的尼安德特人標(biāo)本中提取樣本)。
 

圖 3. Pääbo 等人從尼安德特人標(biāo)本的右側(cè)肱骨中取出的樣本^[1]

研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代人類和尼安德特人的 mtDNA 序列平均差異數(shù)量大約是現(xiàn)代人類之間的三倍，但大約是現(xiàn)代人類和現(xiàn)代黑猩猩之間的一半。尼安德特人 mtDNA 序列位于現(xiàn)代人類 mtDNA 變異范圍之外。系統(tǒng)發(fā)育分析發(fā)現(xiàn)，將非洲人序列與數(shù)據(jù)庫中非非洲人和尼安德特人序列一起進行測試時，它們都被歸為一組^[1]。

 

這些結(jié)果表明，人類 mtDNA 基因庫起源于非洲，尼安德特人并未向現(xiàn)代人類貢獻 mtDNA。但這并不排除尼安德特人為現(xiàn)代人類貢獻了其他基因的可能性。

 

憑借這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，Pääbo 建立了一個全新的科學(xué)學(xué)科——古基因組學(xué) (paleogenomics)。

 

在之前的研究基礎(chǔ)上，Pääbo 還發(fā)現(xiàn)了一種以前不為人知的古人類丹尼索瓦人。2008 年在位于西伯利亞阿爾泰山脈的丹尼索瓦 (Denisova) 洞穴中出土一具少女骸骨。Pääbo 與同事通過少女的指骨提取出 mtDNA，經(jīng)測序鑒定后發(fā)現(xiàn)，這是一種未知的原始人 mtDNA，與現(xiàn)代人類和尼安德特人 mtDNA 有共同祖先，是源自非洲遷出的古人類^[2]。Pääbo 等人將這類原始人命名為丹尼索瓦人 (Denisovans)。重要的是，Pääbo 還發(fā)現(xiàn)，在大約 7 萬年前智人離開非洲后，基因從這些現(xiàn)已滅絕的古人類轉(zhuǎn)移到了智人身上。這種遠(yuǎn)古的基因流動和現(xiàn)代人類的身體機能有一定的聯(lián)系，例如這些基因影響我們的免疫系統(tǒng)對感染的反應(yīng)。Pääbo 的這一發(fā)現(xiàn)使人們對人類進化史有了新的認(rèn)識。智人走出非洲時，至少有兩種已滅絕的古人類存在于歐亞大陸，尼安德特人在西部，而丹尼索瓦人在東部。智人在向外擴張和遷移過程中，他們不僅與尼安德特人相遇，還與丹尼索瓦人產(chǎn)生后代。

Pääbo 的研究結(jié)果已被用于完善“走出非洲”模型，在該模型中，所有現(xiàn)代人類都可以通過一條完整的線路追溯到非洲。

 

 

Pääbo 深耕該項研究幾十年，并持續(xù)至今。去年，Pääbo 及其同事發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代人基因組中存在的預(yù)防嚴(yán)重 COVID-19 相關(guān)的基因組區(qū)域是來自于尼安德特人，這一研究在 PNAS 雜志上發(fā)表^[5]。
 
 
 
 
盡管古生物學(xué)并不算是個熱門學(xué)科，但 Pääbo 博士用自己的熱愛照亮了這一研究領(lǐng)域。Pääbo 博士及其同事的發(fā)現(xiàn)進一步推進了現(xiàn)代科學(xué)對人類起源和進化的研究進程，這對人類進化史的完善具有深遠(yuǎn)影響。
 
 

參考文獻

1. Krings M, Pääbo S, et al. Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell. 1997 Jul 11;90(1):19-30.

2. Krause J, Pääbo S, et al. The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature. 2010 Apr 8;464(7290):894-7.

3. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022.

4. Pääbo S. The human condition-a molecular approach. Cell. 2014 Mar 27;157(1):216-26.

5. Zeberg H, Pääbo S. A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neandertals. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Mar 2;118(9):e2026309118.