《中國藥典》藥用輔料標準與ICHQ3C協(xié)調(diào)方案主要內(nèi)容

2022年8月，為配合藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評，加強《中國藥典》與ICH有關(guān)指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)有效開展殘留溶劑風(fēng)險防控和日常檢驗，藥典會發(fā)布了中國藥典藥用輔料標準與ICHQ3C的協(xié)調(diào)方案征求意見。
 

對殘留溶劑的控制是對藥品雜質(zhì)控制策略中必不可少的一部分。由于殘留溶劑沒有治療益處，故應(yīng)盡可能除去，以符合制劑質(zhì)量標準、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）或其他質(zhì)量要求�！睹绹�藥典》《歐洲藥典》和《日本藥局方》都已全面引入ICH Q3C。
 

美國藥典，通則467<殘留溶劑>中，引入了Q3C的概念及殘留溶劑分析鑒定和控制策略，殘留溶劑的測試除了特例，一般不在專論中提及，因為制劑中所用的溶劑可能因制造商而異，然后，所適用的限度應(yīng)符合通則規(guī)定。不在各論中單獨設(shè)立檢測項，不代表不需要控制。
 

歐洲藥典，也在通則5.4殘留溶劑中引用了Q3C殘留溶劑的相關(guān)鑒定和控制策略，同樣說明了殘留溶劑測試除了特例，不在各論中單獨存在。
 

IPEC中國進行了ICHQ3C與各國藥典的銜接現(xiàn)狀對比，具體如下表1所列。
 

表1 ICHQ3C與各國藥典的銜接現(xiàn)狀對比

在《中國藥典》中引入ICH Q3C，可以強化生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險評估和風(fēng)險管理理念，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)實際生產(chǎn)工藝對殘留溶劑進行風(fēng)險防控和日常檢驗。中國藥典目前在通則中引用了ICHQ3C的殘留溶劑分類，但目前中國藥典中原輔料及制劑的殘留溶劑標準與ICHQ3C還存在一些差異，如殘留溶劑定義、殘留溶劑限度的表示方法、2和3類殘留溶劑的限度要求、殘留溶劑可選擇的檢測方法、殘留溶劑檢查項在品種正文中的收載原則和方式等。中國藥典暫未執(zhí)行指南的風(fēng)險評估法，中國藥典2020版制劑及原輔料部分各論中，都設(shè)有殘留溶劑檢測項，中國藥典亟待全面實施ICHQ3C指南。

中國藥典與ICH Q3C 的協(xié)調(diào)涉及凡例、通則0251和0861、指導(dǎo)原則9102、原料藥和藥用輔料品種正文等。

主要協(xié)調(diào)內(nèi)容如下所列：

1. 殘留溶劑的定義與ICHQ3C不一致；

2. 限度的表示方面沒有引用PDE的標示方法；

3. 第2類殘留溶劑限度的計算不包含ICH Q3C的方法2；第3類殘留溶劑的限度，建議允許在合理條件下，對第三類溶劑制定更高的限度；

4. 殘留溶劑可選擇的檢測方法：建議增加適用其它經(jīng)驗證的方法的選擇；明確當(dāng)僅存在3類溶劑時，可用非專屬性的方法如干燥失重來檢測，限度為小于0.5%；

5. 殘留溶劑檢查項在品種正文中的收載原則和方式：各論與通則0861的限度不一致；不同各論相同的殘留溶劑限度不一致，各論要求控制的殘留溶劑與ICH Q3C定義的殘留溶劑不完全一致從而導(dǎo)致不必要的檢測。

目前藥典會已經(jīng)發(fā)布了藥用輔料標準與ICHQ3C的協(xié)調(diào)方案的征求意見稿，僅針對中國藥典中藥用輔料相關(guān)部分率先進行了與ICHQ3C指南的協(xié)調(diào)。
 

中國藥典藥用輔料標準與ICHQ3C的協(xié)調(diào)方案具體如下：

凡例（正確使用《中國藥典》進行藥品質(zhì)量檢定的基本原則，是對《中國藥典》正文、通則與藥品質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問題的統(tǒng)一規(guī)定。）：刪去殘留溶劑控制內(nèi)容，有關(guān)內(nèi)容按ICH Q3C 調(diào)整，并納入通則0251 和0861、指導(dǎo)原則9102 中體現(xiàn)。

通則0251(藥用輔料通則)：引入ICHQ3CA概念。

輔料各論：新增或新修訂品種除特殊情況外，《中國藥典》藥用輔料品種正文不收載殘留溶劑檢查項。無論《中國藥典》藥用輔料品種正文是否收載，藥用輔料的殘留溶劑均應(yīng)符合要求。中國藥典藥用輔料品種正文在確定是否收載殘留溶劑檢查項時，可參考如下原則：
 

①《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含 1 類溶劑（本文中溶劑分類均為 ICH Q3C 最新版本的分類，以下同此原則），應(yīng)在品種正文中設(shè)置殘留溶劑檢查項，并列明檢測方法和限度。

如有企業(yè)該品種不涉及上述殘留溶劑，在該項目后增加限制條件，即在相應(yīng)項目后備注如“（生產(chǎn)工藝中使用或產(chǎn)生時測定）”。
 

②《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含 2 類、3類和沒有足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑，一般不在品種正文中設(shè)置殘留溶劑檢查項。如產(chǎn)品中殘留量較高，或風(fēng)險較高，應(yīng)在標示項中要求標示相應(yīng)殘留溶劑，即“【標示】應(yīng)標示本品中殘留溶劑***的限度”。如上述殘留溶劑檢測中涉及特殊的前處理方法或測定條件，可在品種正文后的“附”下列出測定方法。
 

③《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如為 ICHQ3C 未列入的溶劑，如環(huán)氧乙烷等，應(yīng)通過對溶劑的安全性、產(chǎn)品的使用情況、工藝控制水平以及國內(nèi)外藥典控制情況進行多方評估，必要時在品種正文中設(shè)置檢測項目和限度。
 

（2）對于《中國藥典》已收載品種

針對《中國藥典》藥用輔料品種正文中已經(jīng)收載的殘留溶劑檢查項，根據(jù)各方反饋意見，及時組織開展研究和修訂。
 

據(jù)行業(yè)消息，一些中國藥典收載的藥用輔料品種在修訂稿中已經(jīng)采用了ICHQ3C協(xié)調(diào)方案，殘留溶劑項相關(guān)內(nèi)容采用了中國藥典與ICHQ3C協(xié)調(diào)方案征求意見稿的要求，不再在正文中設(shè)置殘留溶劑檢查項，但要求無論《中國藥典》藥用輔料品種正文是否收載，藥用輔料的殘留溶劑均應(yīng)符合要求。

不過，針對通則0861殘留溶劑檢測方法，指導(dǎo)原則9102藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則中殘留溶劑部分的協(xié)調(diào)方案暫未涉及。隨著中國制藥行業(yè)對ICH各指導(dǎo)原則實施的進展加快，相信下一步整個中國藥典與ICHQ3C的協(xié)調(diào)方案也不會太遠。