單細(xì)胞多組學(xué)助力妊娠期多器官的免疫系統(tǒng)發(fā)育圖譜首次繪制
B-1細(xì)胞于1980年代首次在小鼠發(fā)育早期的子宮內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，并且在激活時(shí)會(huì)產(chǎn)生各種抗體，一度被認(rèn)為是一種神秘的細(xì)胞。其中一些抗體會(huì)附著在小鼠自身的細(xì)胞上，并有助于清除體內(nèi)的死亡細(xì)胞�；罨腂-1細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生抗體，作為抵御病原體（如病毒和細(xì)菌）的第一道防線。在小鼠中發(fā)現(xiàn)B-1細(xì)胞后，一個(gè)研究小組曾在2011年報(bào)告說，他們?cè)谌祟愔邪l(fā)現(xiàn)了等效的細(xì)胞，但這些結(jié)果不被接受為確鑿的證據(jù)。
2022年5月12日發(fā)表在Science雜志上的一項(xiàng)新研究提供了確鑿的證據(jù)，證明B-1細(xì)胞在人類發(fā)育早期，在妊娠早期和中期出現(xiàn)。
該研究利用單細(xì)胞多組學(xué)和空間基因表達(dá)來創(chuàng)建跨器官和妊娠發(fā)育免疫系統(tǒng)圖譜。這一圖譜不僅將在細(xì)胞工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)的影響，還有可能大大加深我們對(duì)免疫發(fā)育和相關(guān)疾病的理解。
首次繪制了妊娠期多器官的免疫系統(tǒng)發(fā)育圖譜
雖然過去已有一些研究對(duì)單一的產(chǎn)前器官提供了深刻的見解，但該論文首次讓人們看到了產(chǎn)前免疫系統(tǒng)作為一個(gè)跨器官和妊娠時(shí)間的網(wǎng)絡(luò)。該數(shù)據(jù)集描述了9種組織，與以前包含多個(gè)器官的細(xì)胞圖譜相比，它們的發(fā)育圖譜包括更多的器官和妊娠階段，增加了測(cè)序深度，并集成了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）、抗原受體測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)。
將10x Chromium單細(xì)胞基因表達(dá)與單細(xì)胞免疫分析（SCIP）和Visium空間基因表達(dá)分析相結(jié)合，研究人員對(duì)卵黃囊、產(chǎn)前脾臟和皮膚（跨越受孕后4至17周的人體組織樣本）的細(xì)胞進(jìn)行了scRNA-seq，然后整合了6個(gè)額外器官的公開可用的細(xì)胞圖譜。總之，研究觀察了產(chǎn)前的造血（卵黃囊、肝臟和骨髓）、淋巴（胸腺、脾臟和淋巴結(jié)）和非淋巴外周器官（皮膚、腎臟和腸道），包括超過90萬個(gè)細(xì)胞，包含超過100種細(xì)胞狀態(tài)。研究添加了配對(duì)的γδ t細(xì)胞受體（TCR）、αβ TCR和B細(xì)胞受體（BCR）測(cè)序數(shù)據(jù)，其次是產(chǎn)前脾臟、肝臟和胸腺（對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的早期造血組織和淋巴器官）的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。
產(chǎn)前髓系和淋巴細(xì)胞在不同器官和不同妊娠階段是異質(zhì)的
從本質(zhì)上說，研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前髓系（來自骨髓）和淋巴系（來自淋巴結(jié)和胸腺）細(xì)胞在器官和胎齡之間存在大量的異質(zhì)性。例如，一項(xiàng)跨組織分析能夠識(shí)別出分布在產(chǎn)前骨髓和外周組織之間的三種單核細(xì)胞亞型�？缙鞴俜治龅牧硪粋�(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)顯示，單核細(xì)胞和T細(xì)胞在分別從骨髓和胸腺遷移到外周組織之前，都有相同的增殖和成熟過程。
在整個(gè)妊娠期，研究發(fā)現(xiàn)了“成分變化”，例如，肝臟中的髓系祖細(xì)胞減少，而骨髓中的增加。值得注意的是，交叉妊娠分析揭示了一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)：包括巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和NK細(xì)胞在內(nèi)的髓系細(xì)胞類型在妊娠前三個(gè)月（孕后10-12周）獲得了免疫效應(yīng)功能（基于這些細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組），它們可能有助于血管生成、組織形態(tài)發(fā)生和內(nèi)穩(wěn)態(tài)。
血液和免疫細(xì)胞在所有外周器官發(fā)育
過去我們認(rèn)為，造血只發(fā)生在第一和第二妊娠期卵黃囊、肝臟和骨髓的發(fā)育過程中。然而，研究小組驚奇地在非造血器官中發(fā)現(xiàn)了造血祖細(xì)胞。具體來說，在幾乎所有的產(chǎn)前器官中發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞祖細(xì)胞，在胸腺、脾臟、皮膚和腎臟中發(fā)現(xiàn)了髓系祖細(xì)胞。利用Visium和單分子熒光原位雜交技術(shù)，他們將B細(xì)胞祖細(xì)胞定位于發(fā)育中的腸道、胸腺、脾臟和肝臟。
關(guān)于先天B細(xì)胞和T細(xì)胞的驚人發(fā)現(xiàn)
綜合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和BCR信息（SCIP分析），以及功能驗(yàn)證數(shù)據(jù)，研究能夠識(shí)別出人類產(chǎn)前天生的類B細(xì)胞和T細(xì)胞，以及廣泛表征人類B1細(xì)胞。
通過整合人類產(chǎn)前非常規(guī)T細(xì)胞（非常規(guī)CD4+、CD8+或Treg類型的細(xì)胞）的轉(zhuǎn)錄組圖譜、TCR測(cè)序（γδ TCRs和αβ TCRs）的免疫譜圖數(shù)據(jù)和體外胸腺類器官培養(yǎng)模型的scRNA-seq數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)了這些非常規(guī)T細(xì)胞發(fā)育過程中胸腺細(xì)胞-胸腺細(xì)胞選擇的證據(jù)。換句話說，這些類型的T細(xì)胞可能來源于鄰近T細(xì)胞的正向選擇。
提高對(duì)免疫健康和疾病的認(rèn)識(shí)
這種史無前例的單細(xì)胞和空間圖譜提供了對(duì)人類免疫系統(tǒng)發(fā)育的全面了解，不僅為構(gòu)建人類細(xì)胞圖譜增加了更多的數(shù)據(jù)，而且還為體外細(xì)胞工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了資源。它還可能影響我們對(duì)先天性疾病影響免疫系統(tǒng)背后的機(jī)制的理解，并有助于確定先天樣B細(xì)胞和T細(xì)胞在產(chǎn)前免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的精確免疫作用。
參考文獻(xiàn)：
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