生物反應器在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的發(fā)展

生物反應器是生物藥研發(fā)與生產(chǎn)中細胞培養(yǎng)環(huán)節(jié)的專用設備，利用生物反應器培養(yǎng)細胞以產(chǎn)生抗原、抗體等產(chǎn)品，是支撐生物制品大規(guī)模生產(chǎn)的核心技術。
 
生物反應器的發(fā)展歷程
1962年，Capstick等人馴化BHK21細胞實現(xiàn)懸浮培養(yǎng)并將其應用于獸醫(yī)疫苗生產(chǎn)。1967年，VanWezel開發(fā)了微載體，并在生物反應器中實現(xiàn)了貼壁細胞的培養(yǎng)。生物反應器中懸浮液和載體培養(yǎng)物的發(fā)展標志著大規(guī)模細胞培養(yǎng)的開始。20世紀80年代后，CHO細胞在懸浮液中培養(yǎng)。治療性抗體生產(chǎn)技術的發(fā)展顯著促進了生物反應器在生物制藥行業(yè)的應用。到20世紀末，它達到了10000升的規(guī)模。目前，隨著補料分批培養(yǎng)，灌注培養(yǎng)和基因工程的發(fā)展，生物反應器已發(fā)展成為一個平臺，其中細胞用于生產(chǎn)各種病毒載體，活病毒和基于病毒的疫苗。這些生物反應器將傳統(tǒng)系統(tǒng)的低剪切環(huán)境與自動化系統(tǒng)的可擴展性相結合，具有更廣闊的應用前景。
  早期生物反應器的設計概念主要基于攪拌微生物發(fā)酵的生物反應器。攪拌式生物反應器也是開發(fā)最早、研發(fā)與生產(chǎn)過程中應用最為廣泛的一類生物反應器。隨著相關技術的不斷成熟，近年來國內(nèi)外已開發(fā)出多種新型生物反應器，新型生物反應器的設計傾向于解決泡沫、剪切力等相關的問題。例如，中空纖維生物反應器、固定和流化床生物反應器、波浪生物反應器、一次性生物反應器等。根據(jù)細胞的培養(yǎng)方式，這些生物反應器可分為三種類型：貼壁培養(yǎng)生物反應器，嵌入式培養(yǎng)生物反應器和懸浮培養(yǎng)生物反應器。我們列出了這些生物反應器的優(yōu)缺點，以及與生物反應器相關的生物安全風險，如表2所示（來源：Front Bioeng Biotechnol）。
  一次性生物反應器
一次性生物反應器利用一次性無菌細胞室，細胞培養(yǎng)物在其中保持。該細胞室將交叉污染的風險降至最低，因為它僅用于一種生長操作。
 
目前，一次性反應器已被成功的應用于哺乳動物細胞、昆蟲細胞培養(yǎng)，以及微生物發(fā)酵，所涉及的藥品類型有抗體、疫苗、重組蛋白、細胞治療、重組血液制品等，所涉及應用階段涵蓋研發(fā)、臨床和大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。據(jù)統(tǒng)計，全球有超過25000個波浪式一次性生物反應器工藝袋用于GMP條件下的種子擴增；有超過1500個單位使用一次性攪拌式生物反應器進行藥品生產(chǎn)。
 
在國際上，一次性生物反應器的發(fā)展是多次迭代的過程，并產(chǎn)生了波浪混合式、攪拌式、軌道振搖式等不同時期的主流類型。這些基于不同原理開發(fā)的一次性生物反應器，對應了不同的細胞類型和最大工作體積。
 
2004年，Hyclone公司推出第一臺攪拌式一次性生物反應器，最大工作體積為250L。其中，波浪式一次性生物反應器在種子細胞擴大培養(yǎng)、對剪切力敏感的哺乳動物細胞培養(yǎng)中應用廣泛。軌道振搖式一次性生物反應器的發(fā)展速度相對較慢，主要在氧需求較低的動物細胞和植物細胞的培養(yǎng)，主要局限于實驗室規(guī)模的應用，大多用于動物細胞、微藻、昆蟲細胞植物細胞、微生物等的培養(yǎng)。攪拌式一次性生物反應器出現(xiàn)較晚，但發(fā)展速度極快，已經(jīng)成為目前應用最廣的類型。GE、賽多利斯等紛紛推出了工作體積更大的攪拌式一次性生物反應器。
 
一次性生物反應器的優(yōu)勢
一次性生物反應器擁有豐富的產(chǎn)品線和良好的放大性，不僅可以完成批次培養(yǎng)、補料分批（流加）培養(yǎng)、灌流培養(yǎng)，還可以利用微型反應器進行高通量篩選實驗。
 
與傳統(tǒng)的固定工廠設備相比，一次性技術具有顯著的優(yōu)勢，特別是在中試規(guī)模下�？梢钥焖僖�入實驗室和制造設施，因為安裝，資格認證和人員培訓要求較低。經(jīng)過清潔和預滅菌，就可提供更高的可靠性。此外，它們還可以通過縮短周轉(zhuǎn)時間來提高工廠的產(chǎn)能和靈活性，特別是在發(fā)生污染的情況下，減少設置時間，并且由于管道、閥門和儀表要求顯著降低，因此要求占地面積更小。使用一次性用品實施設計變更的速度也更快，從而可以持續(xù)改進和集成新技術，例如在線監(jiān)測系統(tǒng)�？傮w而言，這些優(yōu)勢可顯著降低成本和資源需求，這是生物公司的重點考慮因素。
 
一次性生物反應器由于較難的制造工藝及自控邏輯，一直是本土生物制造企業(yè)“卡脖子”的產(chǎn)品，百林科一直致力于為生命科學領域提供先進、高效的工藝解決方案。經(jīng)過團隊不懈的鉆研，百林科于近期相繼推出了CytoLinX® WB一次性波浪式生物反應器和CytoLinX BR一次性攪拌式生物反應器及配套耗材。 
    CytoLinX® WB一次性波浪式生物反應器可以兼容0.3 L-25 L的培養(yǎng)體積，是較為簡單，且混合效果良好的一次性反應器，可實現(xiàn)無級放大生產(chǎn)，為優(yōu)化工藝提供強大的一次性設備解決方案，可以極大程度的滿足客戶使用需求。
  CytoLinX BR是基于DCS構架開發(fā)的一次性生物反應器，底層邏輯采用西門子PCS 7構建，覆蓋了研發(fā)至生產(chǎn)，單臺至上游整廠的自控需求，其自控邏輯符合ISA 88控制標準。涵蓋了50 L，200 L，500 L，1000 L，2000 L規(guī)模，并提供微泡，中泡，大泡及多種組合的耗材解決方案，滿足各種細胞刁鉆的培養(yǎng)需求，為重組蛋白及抗體放大及生產(chǎn)提供了一個可靠的、高效的解決方案，同時也為一次性生物反應器國產(chǎn)化邁出了一大步。