炎癥關(guān)鍵靶點 IL-1β的產(chǎn)生調(diào)控介紹及作為癌癥治療新靶標的應(yīng)用

IL-1家族的細胞因子和受體在免疫學(xué)上具有獨特的地位:與其他細胞因子家族相比，IL-1家族主要與先天免疫有關(guān)。95%以上的生物利用先天免疫機制生存，只有不到5%的生物依靠T細胞或B細胞介導(dǎo)的后天免疫機制生存。在體內(nèi)，IL-1主要參與急性時相反應(yīng)，包括發(fā)熱、急性蛋白質(zhì)合成、厭食和嗜睡等。通過這種先天免疫反應(yīng)機制，IL-1家族的“戰(zhàn)士們”也一躍成為宿主抵御感染的重要“生力軍”。

IL-1又稱為白細胞內(nèi)源性熱源質(zhì)，它的編碼基因定位于人類第2號染色體q13-14上，全長約430kb。它的基因表達產(chǎn)物主要包括IL-1α和IL-1β兩種蛋白，其中IL-1β基因有6個內(nèi)含子和7個外顯子，是IL-1家族中的“超能戰(zhàn)士”[1]。

IL-1α與IL-1β兩者通過結(jié)合并激活同一受體，激活NK細胞等其他促炎細胞因子如TNF和IL-6的釋放，并在細胞適應(yīng)性反應(yīng)中誘導(dǎo)Th17分子等，從而增加免疫細胞的毒性能力。

IL-1β因子的產(chǎn)生與調(diào)控
IL-1β是生物體中常見的細胞因子，幾乎所有的有核細胞都能合成IL-1β，它主要來源于活化的單核巨噬細胞與淋巴細胞等。這兩類細胞是生物先天免疫系統(tǒng)的“哨兵細胞”，能及時地對生物體內(nèi)的非正常代謝活動發(fā)出警報。

IL-1β可以通過自分泌、旁分泌以及內(nèi)分泌等多種方式發(fā)揮效應(yīng)，所以IL-1β可作用于產(chǎn)生其本身的細胞或臨近細胞在局部發(fā)揮作用，也可通過內(nèi)分泌的方式作用于遠處的靶細胞介導(dǎo)全身反應(yīng)。然而，它無前體狀態(tài)儲存，極易降解：相關(guān)細胞受到炎癥因子刺激后將立即啟動IL-1β的基因轉(zhuǎn)錄，時間短促且轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物極易被降解[2]。

IL-1β的釋放主要涉及三個關(guān)鍵步驟，即：(1)產(chǎn)生生物活性不強的原IL-1β；(2)Caspase-1裂解原IL-1β，產(chǎn)生成熟的、具有生物活性的IL-1β；(3)將成熟的IL-1β分泌到細胞外環(huán)境。
 

IL-1β產(chǎn)生、加工和釋放過程概覽

IL-1β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)
IL-1β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過IL-1β受體相關(guān)激酶途徑（IPAK途徑）介導(dǎo)。首先IL-1β誘導(dǎo)IL-1RI細胞外區(qū)域的構(gòu)象改變，招募IL-1RAcP，形成IL-1β/IL-1RI/IL-1RAcP三聚體復(fù)合物，然后活化蛋白激酶4（IPAK4）和骨髓分化因子-88（MyD88)，同時IL-1R活化蛋白激酶4自身磷酸化，IPAK1和IPAK2磷酸化，接著招募寡聚化腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF6），活化的TRAF6使有絲分裂原結(jié)合蛋白激酶MAPKKK家族活化。激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)激酶（NIK)，核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子抑制因子（1KK）使核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子抑制因子（1KB)磷酸化而降解，被解除抑制的核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）轉(zhuǎn)入細胞核，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。IL-1β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還可以通過各種銜接因子激活其他的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如：NF-κB、MAPKs、激活蛋白-1（AP-1)、c-Jun氨基酸激酶（JNK)、磷脂酰肌醇3（PI3）等信號途徑[3]。

IL-1β的相關(guān)疾病研究
IL-1β在免疫、炎癥反應(yīng)、骨重建、發(fā)熱、碳水化合物代謝和 GH/IGF-I 生理學(xué)活動中起重要作用。當它出現(xiàn)失衡，則會誘發(fā)許多病理狀況，包括膿毒癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、急性和慢性髓細胞性白血病、胰島素依賴型糖尿病、動脈粥樣硬化、神經(jīng)元損傷和衰老等相關(guān)疾病。
 

●IL-1β能大幅度降低亞健康人群患肺癌風(fēng)險

一直以來，科學(xué)家們通過眾多的基礎(chǔ)實驗、動物模型，已經(jīng)充分證實了身體內(nèi)由于慢性感染（比如EB病毒、HPV病毒、乙肝或丙肝病毒、幽門螺旋桿菌等）、自身免疫性疾病（比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等）等原因長期存在著慢性炎癥，那么這類人群感染部位形成炎癥的風(fēng)險也將大大提高。

2017年《柳葉刀》雜志發(fā)布了一項重磅研究成果：IL-1β抑制劑，canakinumab，能大幅度降低身體內(nèi)存在慢性炎癥的“亞健康人群”的肺癌風(fēng)險。研究表明，在每天接受300mg canakinumab治療的人群，肺癌的死亡率降低了77%；將接受canakinumab 300mg、150mg以及50mg的人群捆在一起，對比接受安慰劑治療的人群，肺癌死亡率也明顯降低了[4]。
 

安慰劑（紅）、50mg（藍）、150mg（綠）和300mg（紫）
Canakinumab的全部癌癥死亡風(fēng)險對比
 

●IL-1β分泌在急性痛風(fēng)中起關(guān)鍵作用
通過改變神經(jīng)元功能，它們有助于神經(jīng)性疼痛的發(fā)展和慢性化。一些研究表明，抑制這種白細胞介素，可以減輕痛覺過敏。

2015年，Dirk Holzinger教授團隊在《Nature reviews》雜志發(fā)表了題為“From bench to bedside and back again: translational research in autoinflammation”的研究論文。

論文中有大量的基礎(chǔ)和臨床數(shù)據(jù)顯示：IL-1β分泌在急性痛風(fēng)中起關(guān)鍵作用，通過與細胞因子或其受體結(jié)合阻斷IL-1β的治療是減少炎癥風(fēng)暴的策略。抑制IL-1β分泌是可行的，并且已經(jīng)有許多IL-1β抑制劑可用，因此它可以補充可用的方法來緩解急性痛風(fēng)發(fā)作。目前只有一種IL-1β抑制劑將痛風(fēng)作為治療適應(yīng)癥，并且許多患者在非標記治療的基礎(chǔ)上進行治療[5]。

小結(jié)
隨著對 IL-1β在各種疾病發(fā)病機制中作用的深入研究，應(yīng)用與IL-1β相關(guān)的生物制劑治療疾病的方式已受到醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注，即使在科研實驗中仍存在不少關(guān)于IL-1β的問題，IL-1β作為一些癌癥治療的新靶標，仍然潛力無窮！

參考資料：
[1]Dianrello CA,Donath MY ,Maudrup-Poulsen T,Role of IL-1beta in type 2 diabetes[J].Curr opin Endocrinol Diabetes Obes,2010,17(4):314-321.

[2]劉立峰,劉玉和. 白細胞介素-1的結(jié)構(gòu)、來源、分布、功能及其與疾病的關(guān)系[J].北華大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）,2006,7(5):416-422.

[3]Gabay C,Lamacchia C,Palmer G.IL-1 pathways in inflammation and humandiseases[J].Nat Rev Rheumatol 2010(06):232-41.

[4]Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet. 2017. [Epub ahead of print] doi: 10.1016/S0140-6736(17)32247-x

[5]Dirk, Holzinger, Christoph, et al. From bench to bedside and back again: translational research in autoinflammation.[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2015.