壁剪切應力改變：動脈粥樣硬化的局部危險因素

動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥，如冠狀動脈疾病、腦血管疾病和外周動脈疾病及其急性并發(fā)癥，是目前我國發(fā)病和死亡的主要原因。已經(jīng)描述了許多危險因素，傳統(tǒng)的危險因素包括吸煙、糖尿病、高膽固醇血癥、動脈高血壓、肥胖等。然而，血流動力學因素也在斑塊的形成或破裂中起重要作用。這些包括切向應力（動脈血壓）、脈動心臟輸出的周期性拉伸和壁剪切應力（WSS）。在捷克共和國查理大學第一醫(yī)學院、拉貝河畔烏斯季揚·埃萬蓋利斯塔·普爾基涅大學的一項研究中，討論了WSS在動脈粥樣硬化發(fā)生中的作用，以及WSS評估的可能性。

由于流體流動和兩個相鄰層具有不同的速度，因此在該界面處會產(chǎn)生剪切應力。剪切應力取決于這些層之間的速度梯度和液體的粘度。同樣，流動的液體（血液）和血管壁之間存在速度梯度。為了描述這種相互作用，使用了壁剪切應力（WSS）的概念。WSS 定義為流體在壁面上切向施加的剪切應力。WSS 決定了流體與管壁之間的相互作用程度。對于簡化的 WSS 評估，使用以下公式：WSS = （4 μ.v）/r 。其中μ是粘度，v = 速度，r = 動脈半徑。

如果我們關注對稱性狹窄（例如由于對稱性動脈粥樣硬化斑塊）中的WSS，血流可以分為4個部分：（1）入口，（2）節(jié)流或狹窄，（3）血流分離（肩部遠端斑塊）和（4）出口。（圖1）

圖1   沿對稱狹窄的壁面剪切應力示意圖。

（1）入口部分，其中流動的性質和剪切應力由邊界條件決定。（2）接下來是收縮部分，其中速度曲線由于加速度而變平。在這個區(qū)域，速度剖面幾乎可以像活塞一樣，并且由于壁面附近的速度梯度大，壁上的剪切應力值相對較高。（3）在收縮之外，可以看到加速的平均流，由于粘性力而逐漸減慢，其面積擴大到重新附著在壁上的點。該截面中的壁剪切應力由分離區(qū)域的大小和其中流動的性質決定。然而，一般來說，與喉部中的流動相比，剪切應力顯著降低，并且反向和不穩(wěn)定的流動導致應力變?yōu)樨摰暮驼袷幍摹＃?）在出口部分，剪切應力在流體重新附著后恢復為正值。

在循環(huán)中，內皮細胞（ECs）永久暴露于由血流引起的WSS。血流的局部模式?jīng)Q定了WSS的特征，即其強度、方向、脈動性和規(guī)律性，這些特征由內皮細胞感知。EC對WSS的敏感性涉及血管發(fā)育和生理過程，例如發(fā)育血管形成過程中的血管結構模式、血管反應性和血管重塑。WSS 影響內皮細胞的形態(tài)、內膜增殖、分化、代謝和通訊。在健康條件下，內皮代謝活性高，有絲分裂穩(wěn)定。

在沒有嚴重動脈粥樣硬化危險因素的健康兒童中，動脈相對筆直，動脈壁薄，內皮層功能完整，分叉往往具有與最小能量損失相關的銳角。與衰老相關的動脈壁結構改變包括組織學改變（彈性蛋白減少、膠原蛋白增加、動脈粥樣硬化和內側鈣質沉著）以及動脈擴張和延長。隨著年齡的增長和各種疾病，動脈不僅擴張而且拉長。只要成年人體不生長，動脈就沒有伸長的空間。因此，各種拱形、彎曲、扭結或卷曲發(fā)展，分叉角度變得更加像鈍角。這些變化導致相當大的血流改變（湍流而不是層流），從而導致了易發(fā)生動脈粥樣硬化的WSS紊亂。
 

研究表明，可能有數(shù)十種蛋白質和細胞結構參與感知和機械傳遞（將機械力轉化為生化過程和信號通路的過程），而不是一個特定的分子作為WSS受體。

目前提出了幾種分子來發(fā)揮機械轉導的功能：初級纖毛、整合素、糖萼和離子通道。例如，內皮細胞連接復合物中的一種蛋白質稱為PECAM-1（血小板內皮細胞粘附分子-1）一直是多項研究的主題。PECAM-1張力增加會觸發(fā)激酶，并通過磷酸化激活血管內皮生長因子受體，后者在血管生成中起重要作用。另一種可能的WSS感知方法已被推廣，它基于張拉整體的原理。這種觀點關注細胞的微結構，主要是細胞骨架，是主要的傳感器。通過張力，人們可以看到細胞的形狀是作用在不同方向的拉力之間精細平衡的凈結果。當有力從外部推動時，細胞骨架會感應到變形，并觸發(fā)生化過程。

在直動脈段中，血流呈層流狀，WSS 值在生理上保持在 10–50 dyne/cm2 的狹窄范圍內。當血流需求增加時，例如在步行、慢跑等過程中，下肢的外周動脈阻力（小動脈張力）降低，而流速和容量增加。速度的提高意味著更高的 WSS。這被ECs檢測到，并釋放更多的一氧化氮以擴大供血動脈的直徑，并使WSS正常化。然而，這種理想的機制在具有相對固定幾何形狀的動脈段中是無法實現(xiàn)的，例如在分叉的外壁（圖2）或沿主動脈弓的內壁，其中血流比沿外壁慢。事實上，這些部位最常受到動脈粥樣硬化的影響。內皮細胞傾向于與壁剪切應力對齊：壁剪切應力越高，細胞越細長，反之亦然。在狹窄的動脈段中，內皮細胞在分離區(qū)失去其細長的形狀（圖1）。頸內動脈最近端具有高度神經(jīng)支配的擴張，稱為頸動脈竇，也是斑塊的常見部位。在頸動脈竇中，動脈內徑突然變寬，無法流動，出現(xiàn)所謂的流動逆轉模式，并可通過雙多普勒超聲顯示（圖2），甚至可以定量。

然而，與健康對照組相比，直動脈段的WSS在各種疾病狀態(tài)（如2型糖尿病和終末期腎病）中也長期較低。更重要的是，較低的頸總動脈WSS與較高的內膜-中膜厚度、更多的頸動脈分叉斑塊有關，但也與老年受試者的腦白質高信號和認知障礙有關。同樣，低振蕩WSS區(qū)域首先受到冠狀動脈壁增厚的影響。

圖2   頸動脈分叉時血流逆轉。

頸動脈分叉縱切面在B模式（左）和彩色多普勒圖（右）的圖像。頸內動脈從擴張的部分（球狀或竇）開始。在收縮期，直線段的血流加速，但在頸動脈竇（藍色區(qū)域）發(fā)生血流逆轉。頸動脈竇中的低振蕩WSS是動脈粥樣硬化斑塊早期發(fā)展的原因。

WSS高的區(qū)域包括動脈狹窄（圖1），嚴重主動脈瓣狹窄時的升主動脈，以及動靜脈瘺或畸形的供血動脈。在狹窄段中，狹窄部分之后是流動分離區(qū)域，其中WSS變低并具有振蕩矢量。

長期高WSS的影響既是機械的，也是生化的。機械作用包括內皮細胞剝蝕、纖維帽變薄、斑塊出血和鈣化，但當斑塊不是圓形時，還包括管腔擴張。對體液的影響包括增加一氧化氮的產(chǎn)生，但也包括生長因子的產(chǎn)生和血管性血友病因子的激活等。換句話說，長期較高的WSS會導致斑塊不穩(wěn)定和破裂。

WSS變化與危險因素一起在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起著關鍵作用。具有長期低WSS的動脈部位由于其幾何形狀和管壁變化而無法通過直徑縮小做出反應，首先受到斑塊的影響。這是由于內皮通透性和功能發(fā)生了變化。然而，已經(jīng)表明，一些患者在直動脈段（特別是在頸總動脈）中也有較低的WSS。原因可能是年齡和疾病介導的動脈擴張。頸總動脈中較低的 WSS 可預測存在分叉斑塊和腦白質高信號的存在。高 WSS 發(fā)生在動脈狹窄中，似乎會導致斑塊不穩(wěn)定和凝血激活。

參考文獻：J M, L N, A V, E C, V L, K BS, L L, T G, M P, P M. Wall Shear Stress Alteration: a Local Risk Factor of Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2022 Mar;24(3):143-151. doi: 10.1007/s11883-022-00993-0. Epub 2022 Jan 26. PMID: 35080718.

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35080718/

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