運(yùn)用類器官技術(shù)解決藥物篩選問(wèn)題的方法步驟和優(yōu)勢(shì)

一、目前藥物研發(fā)的痛點(diǎn)
 

數(shù)據(jù)顯示腫瘤新藥開(kāi)發(fā)占全球新藥開(kāi)發(fā)的50%以上，2020年中國(guó)腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)量高達(dá)722個(gè)，但是腫瘤新藥失敗率高達(dá) 96%。

主要原因是：
（1）2D細(xì)胞/細(xì)胞系模型不能真實(shí)反應(yīng)體內(nèi)情況；
（2）動(dòng)物模型和人的種屬差異，最后一批動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與第一批患者臨床試驗(yàn)結(jié)果差別很大；
（3）臨床入組病人缺乏靶向，藥物有效率不過(guò)關(guān)。
 

圖1 常規(guī)藥物研發(fā)思路
 

因此，需要一個(gè)能接近人的疾病模型，降低新藥研發(fā)的成本和時(shí)間。類器官模型來(lái)源于人自身，能夠?qū)崿F(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展患者臨床試驗(yàn)，提高研發(fā)成功率、縮短研發(fā)周期，同時(shí)降低研發(fā)成本，將對(duì)藥企產(chǎn)生極大吸引力。
 

二、如何運(yùn)用類器官技術(shù)對(duì)藥物進(jìn)行篩選呢？
 

主要包括三個(gè)方面，分別是：類器官培養(yǎng)，類器官鑒定和類器官藥物篩選。
 

1、類器官培養(yǎng)
 

根據(jù)樣本來(lái)源可分為兩類：組織來(lái)源類器官和多能干細(xì)胞來(lái)源類器官。

目前我們藥物篩選用的比較多的是組織來(lái)源的腫瘤類器官模型，常規(guī)是基質(zhì)膠法進(jìn)行構(gòu)建，這種方法操作也相對(duì)簡(jiǎn)單。
 

圖2 類器官構(gòu)建基質(zhì)膠法
 

對(duì)于藥物組合，可以采用多種腫瘤類器官模型進(jìn)行評(píng)估，如：對(duì)兩種藥物聯(lián)合作用（協(xié)同、拮抗等）進(jìn)行高通量篩選藥物組合分析。下圖是我司培養(yǎng)的不同癌種的類器官明場(chǎng)圖，觀察數(shù)量用4倍鏡，觀察形態(tài)用10倍鏡。
 

圖3 類器官明場(chǎng)圖展示

2、類器官鑒定
 

圖4 肺癌類器官多重?zé)晒饷庖呓M化鑒定
 

3、類器官藥物篩選
 

進(jìn)行類器官鑒定工作后，就可以進(jìn)入下一步的藥物篩選工作了。類器官可篩選的藥物主要包括化療藥、小分子靶向藥、抗體藥物等。藥篩的核心檢測(cè)指標(biāo)通常為半抑制濃度（IC50）以及細(xì)胞鋪抑制率，在進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)時(shí)主要要注意鋪板密度的選擇以及鋪板的代數(shù)。
 

下圖是我司研究的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞癌類器官對(duì)Sorafenib藥物敏感性檢測(cè)（部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果），IC50值 2.26 μM，顯示該藥物敏感，其結(jié)果與臨床對(duì)照相符。
 

圖5 Sorafeni不同藥物濃度對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞藥敏