2022 上半年 FDA 小分子藥物介紹及應(yīng)用盤(pán)點(diǎn)

 

 
 
Daridorexant (Quviviq™) 于 2022 年 1 月 7 日正式被 FDA 批準(zhǔn)，用于以睡眠開(kāi)始和/或睡眠維持困難的失眠癥。
 
OX1 和 OX2 (食欲素受體) 是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，在大腦中廣泛表達(dá)。食欲素是由下丘腦自然產(chǎn)生的一種化學(xué)物質(zhì)，參與睡眠和覺(jué)醒；嗜睡與產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元的丟失有關(guān)，有研究表明阻斷 OX1 和 OX2 可以改善睡眠質(zhì)量，這一發(fā)現(xiàn)引起了人們對(duì)開(kāi)發(fā)食欲素拮抗劑作為失眠潛在治療方法的興趣。
 
Daridorexant 是一種具有口服活性的食欲素 1 型和 2 型受體 (OX1/2R) 拮抗劑(DORA)。

 

圖 1. Daridorexant 作用機(jī)制^[1]

   
 
Abrocitinib (Cibinqo^®) 2022 年 1 月 14 日被 FDA 批準(zhǔn)用于治療成人難治性中重度特應(yīng)性皮炎。2021 年 9 月 9 日，英國(guó)批準(zhǔn) Abroctinib 用于治療成人和 12 歲及以上的青少年中重度 AD。 
 
JAK 也是治療多種自身免疫性疾病的有吸引力的藥物靶點(diǎn)。特應(yīng)性皮炎 (AD) 是一種皮膚異質(zhì)性炎癥狀態(tài)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種炎癥和免疫信號(hào)途徑，其中之一是 Janus 激酶和轉(zhuǎn)錄激活 (STAT) 途徑。

 

圖 2. AD 相關(guān)的 JAK 信號(hào)通路相關(guān)抑制劑^[2]

 

Abrocitinib 是一種具有口服活性和選擇性的 JAK1 抑制劑，IC₅₀ 值為 29 nM。Abrocitinib 通過(guò)阻斷 JAK1 激酶的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)來(lái)可逆地抑制 JAK1 激酶。

 

圖 3. Abrocitinib 的體外活性信息^[3]

 

 
Mitapivat (Pyrukynd) 該藥物于 2022 年 2 月 17 日正式被 FDA 批準(zhǔn)，用于丙酮酸激酶缺乏性溶血性貧血的治療。
 

丙酮酸激酶 (Pyruvate kinase, PK) 在糖酵解途徑中發(fā)揮重要作用，對(duì)紅細(xì)胞的維持和生存至關(guān)重要。PKD 中 PK 活性的降低會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞中 ATP 的產(chǎn)生減少，紅細(xì)胞會(huì)以溶血性貧血的形式被破壞，并且會(huì)有無(wú)效的紅細(xì)胞生成。 

 

 

圖 4. Mitapivat 的作用機(jī)制^[4]

 

Mitapivat (AG-348) 是一種全球口服有效的丙酮酸激酶小分子變構(gòu)激活劑。該藥物由 Agios Pharmaceuticals 公司開(kāi)發(fā)，用于治療溶血性貧血。

 

 

Ganaxolone 2022 年 3 月 18 日正式被 FDA 批準(zhǔn)，用于治療細(xì)胞周期素依賴激酶樣 5 (CDKL5) 缺乏癥的癲癇發(fā)作患者。

 

CDKL5 缺乏癥 (CDD) 是一種罕見(jiàn)的染色體 X 連鎖發(fā)育性和癲癇性腦病，其特征是全身性發(fā)育障礙和癲癇發(fā)作，在新生兒時(shí)期開(kāi)始發(fā)病。Ganaxolone 用于 CDKL5 缺乏癥相關(guān)的癲癇發(fā)作的確切機(jī)制尚不清楚，但其抗驚厥作用被認(rèn)為是由中樞神經(jīng)系統(tǒng) GABAA 受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)引起的。

 

圖 5. Ganaxolone 的作用機(jī)制^[7]

 

 
Oteseconazole 2022 年 4 月 26 日正式被 FDA 批準(zhǔn)，用于降低無(wú)生殖潛力且有復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病 (RVVC) 病史的女性 RVVC 的發(fā)病率。
 
陰道真菌可通過(guò)抗真菌藥物氟康唑來(lái)控制。但氟康唑的反復(fù)使用可能會(huì)導(dǎo)致耐藥性。細(xì)胞色素 P450 酶 51 (CYP51) 對(duì)真菌生長(zhǎng)以及真菌細(xì)胞膜的形成和完整性至關(guān)重要，抑制 CYP51 可使真菌毒性甾醇積累。
 
Oteseconazole 是一種具有口服活性的抗真菌藥物，對(duì)真菌 CYP51 具有更高的選擇性。

 

圖 5. Oteseconazole 的作用機(jī)制^[8]

 

 
Mavacamten 于 2022 年 4 月 28 日正式被 FDA 批準(zhǔn)，用于治療某些類(lèi)型的梗阻性肥厚型心肌病 (HCM) 患者。
 
Mavacamten 是一種變構(gòu)和可逆的心肌肌凝蛋白選擇性抑制劑。Mavacamten 通過(guò)降低心肌肌球蛋白重鏈的 ATP 活性來(lái)降低收縮性。在 HCM 疾病中，使用 Mavacamten抑制肌球蛋白活性，可減少動(dòng)態(tài)左心室流出道 (LVOT) 阻塞并改善心臟充盈壓力。 

 

圖 5. Mavacamten 的作用機(jī)制^[9]

 

   
Tirzepatide 一種新型的雙糖依賴胰島素性多肽 (GIP) 和胰高血糖素樣肽 -1 (GLP-1) 受體激動(dòng)劑。用于改善糖尿病患者的血糖控制。
 

GLP-1(胰高血糖素樣肽 1) 和 GIP (葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽) 是人體胃腸道黏膜天然分泌的多肽，GLP-1 與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合刺激胰島素分泌，起到降低血糖的作用；GIP 可抑制胃酸分泌、刺激胰島素的釋放、抑制胃的蠕動(dòng)。

 

Tirzepatide 是一款將兩種促胰島素的作用整合至一個(gè)分子中，用于 2 型糖尿病治療的藥物。

圖 6. Tizepatide 的作用機(jī)制^[10]

靶向 GLP-1/胰高血糖素 (GLP-1/GIP) 受體的多激動(dòng)劑的生理作用示意圖。

 

 
Tapinarof 該藥物于 2022 年 5 月 23 日正式被 FDA 批準(zhǔn)，用于治療斑塊型銀屑病患者。
斑塊型銀屑病是一種自身免疫性皮膚疾病，與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，包括異常的細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和角化。芳香烴受體 (AHR) 信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)皮膚免疫網(wǎng)絡(luò)、角質(zhì)細(xì)胞分化、皮膚屏障功能和色素沉著，以及對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)，在維持皮膚穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮不可或缺的作用。
 
Tapinarof 是一種 Frist in class 芳香烴受體 (AhR) 激動(dòng)劑�？捎行б种蒲装Y細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)皮膚屏障蛋白表達(dá)和抗氧化活性。

 

圖 7. Tapinarof 的作用機(jī)制^[11]

   
Vutrisiran 2022/6/13 被 FDA 批準(zhǔn)，用于遺傳性經(jīng)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病 (hATTR)。FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了三款 RNAi 藥物，分別是 Patisiran、Givosiran 以及Lumasiran。Vutrisira 是獲得 FDA 批準(zhǔn)的第四款 RNAi 療法。
遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo) (hATTR) 淀粉樣變性是一種由 TTR 基因變異引起的罕見(jiàn)的、遺傳性的、致命的退行性疾病。Vutrisiran是一種雙鏈小干擾RNA (siRNA)，Vutrisiran 靶向野生型和突變型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 (TTR) 的 mRNA。
 

 

圖 8. Vutrisiran 的作用機(jī)制^[12]

 

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參考文獻(xiàn)

1. Christoph Boss, et al. The Quest for the Best Dual Orexin Receptor Antagonist (Daridorexant) for the Treatment of Insomnia Disorders. ChemMedChem. 2020 Dec 3;15(23):2286-2305.

2. Xiaoliang Yang, et al. Advances in the pathophysiology of atopic dermatitis revealed by novel therapeutics and clinical trials. Pharmacol Ther. 2021 Aug;224:107830.

3.Deeks ED,Duggan S. Abrocitinib: First Approval.Drugs.2021 Dec;81(18): 2149-2157. Erratum in: Drugs. 2022 Apr;82(5):609.

4. Al-Samkari H, van Beers EJ. Mitapivat, a novel pyruvate kinase activator, for the treatment of hereditary hemolytic anemias. Ther Adv Hematol. 2021 Dec 21;12:20406207211066070.

5. Lamb YN. Pacritinib: First Approval. Drugs. 2022 May;82(7):831-838. 

6. Lamb YN. Ganaxolone: First Approval. Drugs. 2022 May 21. Epub ahead of print. 

7.Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone: Mechanism of Action and Pharmacology 

8. Sobel JD, Nyirjesy P. Oteseconazole: an advance in treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis. Future Microbiol. 2021 Dec;16:1453-1461.

9.Beinfeld M, Wasfy JH, Walton S, Sarker J, Nhan E, Rind DM, Pearson SD. Mavacamten for hypertrophic cardiomyopathy: effectiveness and value. J Manag Care Spec Pharm. 2022 Mar;28(3):369-375.

10. Sara J Brandt, et al. Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes. Peptides. 2018 Feb;100:190-201.

11.Bissonnette R, Stein Gold L, Rubenstein DS, Tallman AM, Armstrong A. Tapinarof in the treatment of psoriasis: A review of the unique mechanism of action of a novel therapeutic aryl hydrocarbon receptor-modulating agent. J Am Acad Dermatol. 2021 Apr;84(4):1059-1067. 

12. Alberto Aimo, Vincenzo Castiglione, Claudio Rapezzi, et al. RNA-targeting and gene editing therapies for transthyretin amyloidosis. Nat Rev Cardiol. 2022 Mar 23.