重組蛋白在靶點(diǎn)藥物開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用

具有藥理活性的生物 “靶點(diǎn)” 一般指藥物直接結(jié)合的那些蛋白質(zhì)，比如酶、離子通道和受體或其他生物分子 (如 DNA、RNA、肝素和肽)。大多數(shù)藥物靶點(diǎn)是蛋白質(zhì)，用于治療或診斷疾病的化學(xué)物質(zhì)與靶標(biāo)蛋白發(fā)生選擇性相互作用，致使其生物途徑或功能改變。

大多數(shù)藥物靶點(diǎn)屬于五個(gè)蛋白質(zhì)家族：G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)、離子通道、激酶、核激素受體和蛋白酶。G 蛋白偶聯(lián)受體和酶是美國食品及藥物管理局 (FDA) 獲批藥物兩大類靶標(biāo)蛋白。

圖 1. 作為藥物靶點(diǎn)的主要蛋白質(zhì)家族

a. 人類藥物靶點(diǎn)按基因家族分布; b.  這些家族的藥物比例分配

GPCR：G 蛋白偶聯(lián)受體，也被稱為七螺旋或 7 次跨膜受體，是人類和許多其他物種中最大的膜受體家族，也是已獲批準(zhǔn)藥物的最大靶標(biāo)蛋白質(zhì)家族。許多因素促成了 GPCR 靶向藥物的廣泛應(yīng)用，包括它們的成藥性、與多種類型的化學(xué)實(shí)體的相互作用以及在質(zhì)膜中的表達(dá)，其膜上的表達(dá)促進(jìn)了細(xì)胞外環(huán)境中的分子相互作用。GPCR 在糖尿病、肥胖、阿爾茨海默癥和精神疾病等疾病中的重要作用，為持續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)工作提供很大了動(dòng)力。

酶：靶向酶是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的主要焦點(diǎn)之一。酶是生命所有過程中必不可少的生理催化劑，包括新陳代謝、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和運(yùn)動(dòng)，以及細(xì)胞生長和分裂。它們是有吸引力的藥物靶標(biāo)，因?yàn)榇嬖诖_定的底物結(jié)合口袋，可用作藥物酶抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)。James G. Robertson 的文章報(bào)道，根據(jù) FDA Orange Book 的分析，市面上有 317 種抑制酶活性的藥物，能抑制 71 種酶，其中包括 48 種人類酶、13 種細(xì)菌酶、5 種病毒酶、4 種真菌酶和 1 種原生動(dòng)物酶。蛋白激酶現(xiàn)已成為僅次于 GPCR 的第二大重要藥物靶標(biāo)。

藥物研究旨在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)影響疾病相關(guān)蛋白質(zhì)功能或蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的新化合物，擁有與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)的準(zhǔn)確功能和結(jié)構(gòu)信息有助于幫助藥物開發(fā)，即藥物靶蛋白需要支持篩選、結(jié)構(gòu)和機(jī)制研究，提供驅(qū)動(dòng)化學(xué)設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)。

 一般來說，結(jié)構(gòu)和基于蛋白質(zhì)的藥物研究需要大量的蛋白質(zhì)。例如，晶體學(xué)研究至少需要 1 mg 蛋白質(zhì)。從天然有機(jī)來源或通過化學(xué)合成幾乎不可能獲得足夠數(shù)量的高純度目標(biāo)蛋白；用于藥物發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)庫也需要通過 X 射線晶體學(xué)和核磁共振仔細(xì)分析蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)，這些技術(shù)需要純化的蛋白質(zhì)樣品，因此，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中，能夠產(chǎn)生大量重組目的蛋白的“重組”方法是不可缺少的。

高純度、高活性的重組蛋白可以幫助疾病研究獲取多樣的定性、定量數(shù)據(jù)。藥物篩選及優(yōu)化中，重組蛋白可用于測試藥物能否作用于潛在靶點(diǎn)蛋白。同時(shí)，重組蛋白作為原料是生物藥的質(zhì)量、有效性和安全的重要保障。因此，重組蛋白成為了生命科學(xué)基礎(chǔ)研究中的重要科研工具之一。

多種重組蛋白表達(dá)方法已被開發(fā)用于藥物靶點(diǎn)研究，MCE 提供細(xì)菌 (大腸桿菌)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞和酵母多種表達(dá)系統(tǒng)來源的重組蛋白，涵蓋多同類別產(chǎn)品，如受體蛋白、酶、免疫檢查點(diǎn)蛋白、CAR-T 相關(guān)蛋白等藥物靶標(biāo)蛋白，可應(yīng)用于蛋白結(jié)構(gòu)、蛋白相互作用、蛋白-小分子相互作用研究、藥物篩選，助力藥物研發(fā)！

注：
1、每個(gè)庫中的分子數(shù)量實(shí)時(shí)變動(dòng)，以上分子數(shù)量僅供參考，以官網(wǎng)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。
2、更多數(shù)據(jù)庫詳見 MCE 官網(wǎng)。

參考文獻(xiàn)