天然產(chǎn)物在新冠治療中的應(yīng)用潛力分析

SARS-CoV-2 是冠狀病毒亞科的成員之一，屬于 RNA 病毒，其基因組與導(dǎo)致 2003 年爆發(fā)的 SARS 非典型肺炎暴發(fā)的冠狀病毒 SARS-CoV 有大約 85% 的同源性。它擁有最大的 RNA 基因組，編碼產(chǎn)生 29 種蛋白，包括結(jié)構(gòu)蛋白、非結(jié)構(gòu)蛋白以及病毒感染過(guò)程中的一些蛋白 (如圖 1)。SARS-CoV-2 和其他 RNA 病毒一樣容易重組和突變，在傳播過(guò)程中不斷變異，目前已發(fā)現(xiàn)的突變病株就有多種 (如圖 2)，其中最為人熟知是 Delta 和 Omicorn 病株。 

圖 2. SARS-CoV-2 變異產(chǎn)生的不同病株^[4]

 SARS-CoV-2 的復(fù)制周期主要包括吸附、內(nèi)吞、脫殼、復(fù)制、裝配、出芽等過(guò)程。其復(fù)制過(guò)程為藥物治療提供了多個(gè)靶點(diǎn)。 

目前用于治療新冠的藥物可以分為三類：

 

1) 小分子抑制劑

如 RNA 聚合酶抑制劑：Molnupiravir，瑞德西韋 (核苷類似物)，3CL 蛋白酶抑制劑 Paxlovid，2022 年 2 月 11 日獲得中國(guó)附條件批準(zhǔn)。有兩種小分子組合而成：奈瑪特韋片 (Nirmatrelvir)，抑制 3CL 蛋白酶，從而阻止病毒復(fù)制；利托那韋片 (Ritonavir)，可減緩奈瑪特韋的分解，以幫助其在較高濃度下在體內(nèi)保持更長(zhǎng)時(shí)間的活性。

 

2) 中和抗體類

新冠中和抗體是中和 SARS-Cov-2 病毒的人源化單克隆抗體，主要靶標(biāo)為 SARS-Cov-2 病毒 Spike 蛋白的受體結(jié)合區(qū)域 (RBD)。RBD 作為介導(dǎo)病毒和宿主細(xì)胞 ACE2 受體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，成為新冠中和抗體研究的主要靶點(diǎn)。靶標(biāo) Spike 蛋白 RBD 的新冠中和抗體正是通過(guò)阻斷 RBD 與 ACE2 結(jié)合來(lái)阻止新冠病毒感染宿主細(xì)胞。 

 

圖 3. 中和抗體作用機(jī)制^[6]

 3) 中藥
如連花清瘟膠囊等；自 2019 年新冠疫情在武漢爆發(fā)以來(lái)，我國(guó)臨床醫(yī)生就使用中藥作為輔助療法治療 SARS-CoV-2 感染患者，在降低疾病嚴(yán)重程度和住院時(shí)間方面取得了顯著成功。國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，將治療新冠肺炎納入金花清感顆粒、連花清瘟顆粒和膠囊等新的藥品適應(yīng)癥中。 以連花清瘟顆粒為例：連花清瘟膠囊是由連翹、金銀花、大黃、紅景天等十三味中藥組成，從 2003 年進(jìn)入市場(chǎng)至今，在抗病毒方面發(fā)揮了重要作用。研究表明，其中包含幾百?gòu)垎误w成分，其中大黃酸 (Rhein)、連翹酯苷 A (Forsythiaside A)、連翹酯苷 I (Forsythoside I) 和新綠原酸 (Neochlorogenic acid) 通過(guò)抑制 ACE2 發(fā)揮抑制 SARS CoV-2 感染的作用。 

 

圖 4. 蓮花清瘟中的幾種化合物

 此外還有有一些來(lái)自中藥的天然產(chǎn)物被證實(shí)有效：如 1) 萜類天然產(chǎn)物甘草酸 (Glycyrrhizin)，從甘草中分離得到的一種主要三萜皂苷，可以與 ACE2 結(jié)合來(lái)抑制 SARS-CoV-2 與 ACE2 結(jié)合，從而阻斷 SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞。此外，Glycyrrhizin 的苷元 18β-glycyrrhetinic acid 能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以及由此產(chǎn)生的炎癥和細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗 SARS-CoV-2 作用。 

2) 黃酮類天然產(chǎn)物

黃酮類化合物廣泛存在于各種中草藥中，不僅能刺激宿主對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，還能抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)自噬和免疫蛋白酶體效應(yīng)。常見(jiàn)的具有抗 SARS-CoV-2 的黃酮類化合物有 Daidzein、Neobavaisoflavone 等。此外，來(lái)自黃芩中的黃芩苷 (Baicalin) 通過(guò)抑制 SARS-CoV-2 蛋白酶 3Clpro 發(fā)揮明顯的抑制新冠病毒活性，被確定為第一個(gè)非共價(jià)、非多肽性的SARS-CoV-2 3CLpro 抑制劑。

 

3) 多酚類天然產(chǎn)物

非黃酮的多酚類化合物廣泛存在于多種蔬菜水果以及谷物中，具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和清除自由基的作用，這些作用能夠減少 SARS-CoV-2 炎癥因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗 SARS-CoV-2 作用。除上述作用外，虎杖苷 (Polydatin) 還能夠結(jié)合 ACE2 并抑制 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (MPro) 而發(fā)揮抗 SARS-CoV-2 作用。

 

雖然這些天然產(chǎn)物大多只是被證實(shí)在體外具有抗 SARS-CoV-2 作用，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)其有效性，但其無(wú)疑為抗 SARS-CoV-2 的藥物開(kāi)發(fā)提供了大量的先導(dǎo)化合物，也為闡述中藥治療 SARS-CoV-2 的機(jī)制發(fā)揮了中藥作用。

 

 

相關(guān)產(chǎn)品

Glycyrrhizin 三萜皂苷，HMGB1 的拮抗劑。

18β-glycyrrhetinic acid 甘草的主要生物活性成分，具有抗?jié)�瘍，抗炎和抗增殖的特性�?/span>

Baicalin 變構(gòu)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 1 (CPT1) 激活劑，能降低 NF-κB 表達(dá)。

Baicalein 黃嘌呤氧化酶抑制劑，其 IC50 值為 3.12 μM。

Polydatin 抑制 G6PD，并誘導(dǎo)氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

Daidzein 一種大豆異黃酮，可用作 PPAR 激活劑。

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參考文獻(xiàn)
1. Chapman R L, Andurkar S V. A review of natural products, their effects on SARS-CoV-2 and their utility as lead compounds in the discovery of drugs for the treatment of COVID-19[J]. Medicinal Chemistry Research, 2022.

 

2. Structural biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy.

3. The vital role of animal, marine, and microbial natural products against COVID-19.

4. A global picture: therapeutic perspectives for COVID-19

5. Zhou J, Huang J. Current findings regarding natural components with potential Anti-2019-nCoV Activity. Front Cell Dev Biol. 2020;8:589.

6. Chiara Vidoni, Andrea Fuzimoto, et al. Targeting autophagy with natural products to prevent SARS-CoV-2 infection[J]. Journal of Traditional and Complementary Medicine, 2021.