靶向免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用
肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在全球所有癌癥類型中居首位，其中，85% 以上為非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。在過去發(fā)展中，對(duì) NSCLC 的治療模式發(fā)生了重大改變: 這主要是因?yàn)橛猩飿?biāo)記物可用于選擇患者進(jìn)行靶向治療和免疫治療。
關(guān)于腫瘤免疫治療
免疫系統(tǒng)處理腫瘤細(xì)胞有一系列過程，被稱為癌癥免疫周期 (Cancer-Immunity Cycle , CIC)，此循環(huán)的步驟如下圖所示
圖 1. 癌癥免疫周期示意圖[3]1）腫瘤細(xì)胞抗原的釋放；2）腫瘤抗原呈遞；3）T 細(xì)胞的啟動(dòng)和激活；4）T 細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)；5）T 細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)；6）T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞；7）殺死腫瘤細(xì)胞
在癌癥免疫周期的每一步，許多因素都有助于驅(qū)動(dòng)或抑制抗腫瘤免疫。而聰明的腫瘤細(xì)胞并不會(huì)乖乖等著被免疫系統(tǒng)清除，會(huì)通過改變自身特性或干擾腫瘤微環(huán)境而影響機(jī)體的抗腫瘤免疫循環(huán)，發(fā)生免疫逃避，并最終發(fā)展成惡性腫瘤。 抑制性免疫檢查點(diǎn)如程序性死亡蛋白 1 及其配體 (PD-1/PD-L1) 的相互作用幫助腫瘤逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，影響 CIC 的啟動(dòng)。還有其它免疫抑制因素包括可溶性介質(zhì)如 IL-1β、TGF-β 等會(huì)損害腫瘤抗原呈遞的能力，從而間接導(dǎo)致 T 細(xì)胞啟動(dòng)和激活不理想，或抑制內(nèi)皮細(xì)胞上粘附分子的表達(dá)，以阻止 T 細(xì)胞浸潤(rùn) (影響步驟 5)。此外，在過表達(dá) PD-L1 的情況下，腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞會(huì)損害 CD8+ 細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的活性 (影響步驟 7)。所以，針對(duì)上述問題，免疫治療應(yīng)運(yùn)而生。
靶向免疫檢查點(diǎn)抑制劑
“檢查點(diǎn)” 免疫治療可以 “看穿” 腫瘤的逃逸并允許免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞，從而恢復(fù)和維持抗腫瘤免疫，增強(qiáng)效應(yīng) T 細(xì)胞的反應(yīng)。針對(duì) PD-1 及其配體 PD-L1 或細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞抗原 4 (CTLA-4) 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 的引入使 NSCLC 的治療發(fā)生了革命性的變化。 PD-1/PD-L1：最常見的免疫檢查點(diǎn)，過表達(dá) PD-L1 的腫瘤細(xì)胞可以逃避 CD8+ 細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，當(dāng)抑制腫瘤細(xì)胞表面的 PD-L1 與 T 淋巴細(xì)胞表面的 PD-1 結(jié)合，可激活先天性或適應(yīng)性免疫反應(yīng)并摧毀腫瘤細(xì)胞。2015年，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑 Nivolumab。 CTLA4：表達(dá)在細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞上的一種免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)器，CTLA4 抑制劑可以抑制 CTLA4 受體與其配體 B7 的結(jié)合，從而通過激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)幫助免疫細(xì)胞清除腫瘤。如針對(duì)小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 的免疫靶向治療藥是完全針對(duì) CTLA-4 蛋白的人源化單克隆抗體——伊匹單抗。
圖 2. PD-L1 和 CTLA4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制[7]
此外，新的免疫檢查點(diǎn)，如淋巴細(xì)胞激活基因 3 (LAG-3) 也備受關(guān)注。
LAG-3 抗體 Eftilagimod Alpha 聯(lián)合帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的 II 期臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行中。此外，LAG-3 和 PD-L1 的四價(jià)雙特異抗體 MGD013 在晚期實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中安全性和耐受性的Ⅰ期臨床研究也正在研究中。
靶向腫瘤微環(huán)境中的可溶性介質(zhì)
腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，尤其是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，它們調(diào)節(jié)許多細(xì)胞活動(dòng)，包括新陳代謝、增殖、細(xì)胞和組織修復(fù)，在產(chǎn)生局部和全身炎癥中也發(fā)揮重要作用。在腫瘤微環(huán)境中，除了治療抵抗外，這些因子與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。細(xì)胞因子和趨化因子都是肺癌治療的可選靶點(diǎn)。 例如，TGF-β 是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，是免疫穩(wěn)態(tài)和耐受性的重要執(zhí)行者。在癌細(xì)胞中，TGF-β 促進(jìn) CD4+ T 細(xì)胞向 Treg 細(xì)胞的分化，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中大量充斥著 Treg 細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。TGF-β 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)在 NSCLC 中顯著改變，并且在功能上與該疾病的致瘤和轉(zhuǎn)移過程相關(guān)。 如 M7824 是人源化 IgG1 型雙功能融合蛋白，N 端可識(shí)別并結(jié)合 PD-L1，C 端可結(jié)合 TGF-βII 受體，它同時(shí)阻斷 PD-L1 和 TGF-β 兩條信號(hào)通路，解除免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)，提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
圖 3. TGF-β 抑制腫瘤適應(yīng)性免疫[9]
免疫治療面對(duì)的耐受問題
盡管有患者最初從免疫治療中獲益，但仍然存在耐藥性問題。腫瘤免疫逃逸與傳統(tǒng)的耐藥性有一些區(qū)別。對(duì)于大多數(shù)傳統(tǒng)療法，耐藥性可通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)部特定蛋白質(zhì)的表達(dá)來介導(dǎo)，例如腫瘤細(xì)胞通過藥物外排泵將細(xì)胞毒性藥物排出，啟動(dòng)基因組編輯功能誘導(dǎo)治療靶點(diǎn)的表達(dá)喪失，或補(bǔ)償性信號(hào)通路的上調(diào)等。腫瘤免疫治療的耐藥性機(jī)制更加依賴于其與免疫微環(huán)境的相互作用，主要包括以下三個(gè)方面：
圖 4. 腫瘤免疫治療的耐藥性機(jī)制[11]
a. 腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。在暴露于免疫檢查點(diǎn)抑制劑期間，腫瘤細(xì)胞發(fā)生相關(guān)基因的改變，促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境。免疫抑制腫瘤微環(huán)境的特征包括：樹突狀細(xì)胞功能和效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)減弱，PD-L1 表達(dá)升高，MHC I 表達(dá)降低等。 b. 有缺陷的抗原處理和呈遞。由于 MHC I 或 β2 微球蛋白 B2M 的缺失，腫瘤細(xì)胞可能無法呈遞抗原，或干擾抗原呈遞的其它機(jī)制。 c. T 細(xì)胞耗竭。精疲力竭的 T 細(xì)胞分泌較低數(shù)量的腫瘤殺傷細(xì)胞因子 (如 IL-2、TNF-α 和 IFN-γ)，并表現(xiàn)出增殖能力降低、細(xì)胞毒性低和抗腫瘤免疫反應(yīng)降低。
免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)治療的模式
聯(lián)合治療被認(rèn)為是克服耐受的一種方法。其基本理論是：化療藥物誘導(dǎo)的免疫環(huán)境中腫瘤抗原和 PD-L1 表達(dá)的增加可能會(huì)增強(qiáng)免疫治療的療效。發(fā)表于 Lancet Oncology 的一項(xiàng)III 期臨床研究的結(jié)果顯示，相比單純化療 (卡珀+白蛋白紫杉醇)，免疫聯(lián)合化療（Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇）用于 EGFR/ALK 野生型非鱗 NSCLC 患者的一線治療，在總生存期 (OS) 和無進(jìn)展生存期 (PFS) 上都帶來了顯著的臨床獲益。
根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)不同的化學(xué)免疫療法用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。NMPA 批準(zhǔn)的幾種抗 PD-1 抗體也用于聯(lián)合化療的方案。
小結(jié)
人類和癌癥的對(duì)抗已經(jīng)從關(guān)注細(xì)胞毒性療法轉(zhuǎn)向增強(qiáng)抗腫瘤免疫。事實(shí)上除了文中提到的免疫檢查點(diǎn)抑制和靶向腫瘤微環(huán)境中的可溶性介質(zhì)，許多針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的疫苗在過去十年中也進(jìn)行了大規(guī)模的 III 期試驗(yàn)，用于增強(qiáng) T 細(xì)胞對(duì)特異性腫瘤抗原的反應(yīng)。 免疫療法在全世界范圍內(nèi)延長(zhǎng)了癌癥患者的生命，但治療耐受問題也不容忽視。但是有理由相信，相比于簡(jiǎn)單粗暴的“一刀切”式化療，調(diào)節(jié)人體自我防御功能的免疫療法以及聯(lián)合療法將會(huì)為癌癥患者帶去更大的生機(jī)！
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相關(guān)產(chǎn)品 |
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Pembrolizumab 是一種 PD-1 人源 IgG4 抗體抑制劑，可用于癌癥研究。 |
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Nivolumab 是一種 PD-1 人源 IgG4 抗體抑制劑，用于晚期 (轉(zhuǎn)移性) 非小細(xì)胞肺癌的研究。 |
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Ipilimumab 是一種人源單克隆抗體 IgG1κ，發(fā)揮抗 CTLA-4 活性。 |
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ASK120067 是一種有效的口服活性 EGFRT790M 抑制劑，對(duì) EGFRWT 具有選擇性，是用于非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 研究的第三代 EGFR-TKI。 |
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Vactosertib (EW-7197) 是一種有效的，具有口服活性且具有 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性激活素受體樣激酶 5 (ALK5) 抑制劑，具有強(qiáng)大的抗轉(zhuǎn)移活性和抗癌作用。 |
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參考文獻(xiàn)
1. World Health Organization. Cancer Fact Sheet. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (2018).
2. Genova C, Dellepiane C, Carrega P, Sommariva S, Ferlazzo G, Pronzato P, Gangemi R, Filaci G, Coco S, Croce M. Therapeutic Implications of Tumor Microenvironment in Lung Cancer: Focus on Immune Checkpoint Blockade. Front Immunol. 2022 Jan 7;12:799455.
3. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504.
2. Genova C, Dellepiane C, Carrega P, Sommariva S, Ferlazzo G, Pronzato P, Gangemi R, Filaci G, Coco S, Croce M. Therapeutic Implications of Tumor Microenvironment in Lung Cancer: Focus on Immune Checkpoint Blockade. Front Immunol. 2022 Jan 7;12:799455.
3. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504.
4. Dermani FK, Samadi P, Rahmani G, Kohlan AK, Najafi R. PD-1/PD-L1 immune checkpoint: Potential target for cancer therapy. J Cell Physiol. 2019 Feb;234(2):1313-1325.
5. Li Y, Kilani RT, Pakyari M, Leung G, Nabai L, Ghahary A. Increased expression of PD-L1 and PD-L2 in dermal fibroblasts from alopecia areata mice. J Cell Physiol. 2018 Mar;233(3):2590-2601.
5. Li Y, Kilani RT, Pakyari M, Leung G, Nabai L, Ghahary A. Increased expression of PD-L1 and PD-L2 in dermal fibroblasts from alopecia areata mice. J Cell Physiol. 2018 Mar;233(3):2590-2601.
6. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64.
7. Huang Z, Su W, Lu T, Wang Y, Dong Y, Qin Y, Liu D, Sun L, Jiao W. First-Line Immune-Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Landscape and Future Progress. Front Pharmacol. 2020 Oct 7;11:578091.
8. Turnis ME, Andrews LP, Vignali DA. Inhibitory receptors as targets for cancer immunotherapy. Eur J Immunol. 2015 Jul;45(7):1892-905.9. Eduard Batlle, Joan Massagué. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):924-940.
10. Ramachandran S, Verma AK, Dev K, Goyal Y, Bhatt D, Alsahli MA, Rahmani AH, Almatroudi A, Almatroodi SA, Alrumaihi F, Khan NA. Role of Cytokines and Chemokines in NSCLC Immune Navigation and Proliferation. Oxid Med Cell Longev. 2021 Jul 16;2021:5563746.
11. Wang M, Herbst RS, Boshoff C. Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1345-1356.
12. Błach J, Wojas-Krawczyk K, Nicoś M, Krawczyk P. Failure of Immunotherapy-The Molecular and Immunological Origin of Immunotherapy Resistance in Lung Cancer. Int J Mol Sci. 2021 Aug 21;22(16):9030.
13. Freeman-Keller M, Goldman J, Gray J. Vaccine immunotherapy in lung cancer: Clinical experience and future directions. Pharmacol Ther. 2015 Sep;153:1-9.
7. Huang Z, Su W, Lu T, Wang Y, Dong Y, Qin Y, Liu D, Sun L, Jiao W. First-Line Immune-Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Landscape and Future Progress. Front Pharmacol. 2020 Oct 7;11:578091.
8. Turnis ME, Andrews LP, Vignali DA. Inhibitory receptors as targets for cancer immunotherapy. Eur J Immunol. 2015 Jul;45(7):1892-905.9. Eduard Batlle, Joan Massagué. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):924-940.
10. Ramachandran S, Verma AK, Dev K, Goyal Y, Bhatt D, Alsahli MA, Rahmani AH, Almatroudi A, Almatroodi SA, Alrumaihi F, Khan NA. Role of Cytokines and Chemokines in NSCLC Immune Navigation and Proliferation. Oxid Med Cell Longev. 2021 Jul 16;2021:5563746.
11. Wang M, Herbst RS, Boshoff C. Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1345-1356.
12. Błach J, Wojas-Krawczyk K, Nicoś M, Krawczyk P. Failure of Immunotherapy-The Molecular and Immunological Origin of Immunotherapy Resistance in Lung Cancer. Int J Mol Sci. 2021 Aug 21;22(16):9030.
13. Freeman-Keller M, Goldman J, Gray J. Vaccine immunotherapy in lung cancer: Clinical experience and future directions. Pharmacol Ther. 2015 Sep;153:1-9.
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