血管壁重塑中內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的細(xì)胞串?dāng)_
內(nèi)皮細(xì)胞（EC）暴露于血管腔內(nèi)的變化，如機(jī)械損傷，剪切應(yīng)力或化學(xué)試劑。在這些情況下，EC釋放各種細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙表型，并引發(fā)心血管疾病的進(jìn)展，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等。在血管壁的中層，血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）是主要組成成分，表現(xiàn)出高度的可塑性，具有兩種不同表型，即分化表型（收縮表型）和去分化表型（合成表型）。這些表型修飾調(diào)節(jié)VSMCs的增殖、遷移和炎癥能力，在動(dòng)脈重塑中起主要作用。內(nèi)膜層的EC與中層的VSMC之間的通訊是病理性血管重塑開(kāi)始和進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。例如，EC-VSMC通訊中的擾動(dòng)可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的典型特征，如內(nèi)皮功能障礙、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或VSMCs表型轉(zhuǎn)換。
血管壁重塑是指血管壁對(duì)生物化學(xué)和生物力學(xué)刺激的適應(yīng)。這種重塑是一個(gè)活躍的過(guò)程，涉及VSMCs增殖和遷移狀態(tài)的變化、內(nèi)皮功能障礙、炎癥過(guò)程以及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的合成或降解。所有這些過(guò)程都受到生長(zhǎng)因子、血管活性物質(zhì)和細(xì)胞間血流動(dòng)力學(xué)刺激的動(dòng)態(tài)相互作用的調(diào)控，從而引發(fā)血管壁結(jié)構(gòu)和功能的變化。血管結(jié)構(gòu)和組成的這些病理變化可能導(dǎo)致血管疾病和循環(huán)系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程，并引起臨床表現(xiàn)。確定在血管重塑過(guò)程中介導(dǎo)血管穩(wěn)態(tài)的EC-VSMC相互作用的通路可能為心腦血管疾�。–VD）預(yù)防提供見(jiàn)解。
在西班牙希門尼斯·迪亞茲大學(xué)醫(yī)院基金會(huì)和心血管疾病研究網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)文章中曾總結(jié)了細(xì)胞間通訊的不同通路以及不同的體外模型來(lái)分析EC-VSMCs的相互作用。
EC和VSMCs之間的細(xì)胞間通訊不僅在血管穩(wěn)態(tài)中而且在疾病中也起著關(guān)鍵作用。血管對(duì)生理和病理刺激的反應(yīng)部分取決于管腔側(cè)內(nèi)層的EC與血管壁內(nèi)VSMC之間的串?dāng)_。因此，這證實(shí)了血管病理生理學(xué)的體外分析需要EC和VSMCs共培養(yǎng)系統(tǒng)的原因。但是目前尚不清楚EC-VSMC物理或旁分泌相互作用的缺陷，或其微環(huán)境（細(xì)胞外基質(zhì)）如何導(dǎo)致CVD，這將有助于確定診斷或治療血管重塑疾病的關(guān)鍵參與者。
一、Paracrine Communications（旁分泌通訊）
1.可溶性因子
可溶性因子的擴(kuò)散及其濃度之間的平衡是成熟血管EC-VSMCs通訊中不可少的過(guò)程。與單獨(dú)培養(yǎng)的VSMCs相比，EC中的一些可溶性因子具有改變VSMCs的低密度脂蛋白代謝或降低膽固醇酯水解的能力。
EC中的一氧化氮（NO）似乎調(diào)節(jié)VSMCs中醛糖還原酶的代謝活性，并防止糖尿病大鼠主動(dòng)脈的山梨糖醇積累。此外，一氧化碳（CO）與NO 在EC-VSMCs串?dāng)_中的血管舒張作用間接相關(guān)。瞬時(shí)HO-1/CO- 通過(guò)ECs中eNOS/NO軸的上調(diào)來(lái)調(diào)節(jié)血管張力，隨后增加VSMCs中的cGMP產(chǎn)生。EC和VSMC內(nèi)的適應(yīng)性自噬已被描述為維持血管重塑疾病和心臟微血管系統(tǒng)中血管功能的重要機(jī)制。串?dāng)_研究報(bào)道，ECs還會(huì)釋放其他因子，例如血管緊張素II或內(nèi)皮素，與VSMCs的收縮和血管張力增加有關(guān)。血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）是眾多生長(zhǎng)因子中的另一種，它們?cè)谏砘虿±砬闆r下基本上與EC-VSMCs通訊有關(guān)。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞-PDGF參與VSMCs的募集、增殖和遷移，這些都是形成血管壁所必需的。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）通路是另一個(gè)參與EC和VSMC之間旁分泌通訊的受體-配體軸。已經(jīng)表明，在EC和VSMC的人類共培養(yǎng)模型中，EC上S1P1受體的缺失會(huì)導(dǎo)致VSMCs覆蓋率的顯著缺陷。此外，雷帕霉素（mTOR）的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)的數(shù)據(jù)代表了EC-VSMCs串?dāng)_的另一個(gè)層次，這支持了共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的必要性，以獲得病理學(xué)的整體視野。
2.細(xì)胞外囊泡
細(xì)胞外囊泡（EVs）的分泌是血管穩(wěn)態(tài)或病理性血管重塑期間發(fā)生細(xì)胞間通訊的重要機(jī)制。在EC-VSMC的相互作用方面，研究表明EC和VSMCs釋放細(xì)胞外囊泡，這可能與血管穩(wěn)態(tài)或病理進(jìn)展有關(guān)。在生理情況下，正常的層流觸發(fā)含有miR-143和miR-145的細(xì)胞外微泡。EC將miR143/145包裝并釋放到外泌體中，外泌體被鄰近的VSMCs吸收，有助于調(diào)節(jié)這些細(xì)胞中的表型靶基因。miR-143/miR-145也被證明可靶向與VSMCs分化調(diào)節(jié)有關(guān)的其他關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，例如含ETS結(jié)構(gòu)域的蛋白-1（ELK-1）和心肌素。
二、Parenchyma Players（通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相互作用）
細(xì)胞通訊也可以通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的特性進(jìn)行。ECM的改變不僅會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，還可能導(dǎo)致EC-VSMCs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷。ECs和VSMCS都分泌基質(zhì)成分，有助于維持血管特性并影響鄰近細(xì)胞功能。在ECM成分中，膠原蛋白是促成血管壁幾何變化的主要分子，其沉積有利于提高血管硬度，并可用于將VSMC和EC的基底膜與其他ECM結(jié)構(gòu)連接起來(lái)。此外，雖然膠原蛋白I和纖連蛋白誘導(dǎo)合成VSMCs表型，但細(xì)胞分泌IV型膠原可促進(jìn)收縮性VSMCs表型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
三、Contact-Contact Signaling
1.肌內(nèi)皮縫隙連接
研究最多的細(xì)胞間接觸稱為肌內(nèi)皮縫隙連接（MEGJ）。功能性縫隙連接的形成需要連接蛋白（Cx）的組裝。在血管系統(tǒng)中，Cx37、Cx40、Cx43和Cx45是主要的連接蛋白。從本質(zhì)上講，MEGJ作為VSMCs和EC之間的反饋通路，以促進(jìn)離子或小分子的直接轉(zhuǎn)移，主要是第二信使，如Ca2+、IP3和cAMP或EDH信號(hào)，以控制血管收縮-舒張。
2.Notch信號(hào)
強(qiáng)有力的證據(jù)已經(jīng)證明了Notch信號(hào)在EC-VSMCs串?dāng)_中的作用。EC和VSMCs都普遍表達(dá)Notch元素。然而，Notch元素會(huì)根據(jù)細(xì)胞階段和細(xì)胞類型而發(fā)生變化。Notch在EC-VSMCs通訊中的主要功能部分是由Jagged1配體驅(qū)動(dòng)的。內(nèi)皮Notch激活的改變也與動(dòng)脈粥樣硬化中的保護(hù)作用有關(guān)，并且在控制血管損傷中VSMCs表型轉(zhuǎn)換中起重要作用。此外，研究還顯示了EC-VSMC串?dāng)_中Notch信號(hào)傳導(dǎo)在動(dòng)脈粥樣硬化纖維帽形成中的作用。
研究血管重塑過(guò)程中EC-VSMCs通訊的體外模型
了解血管重塑疾病中的EC-VSMCs通訊的重要性導(dǎo)致了在開(kāi)發(fā)相關(guān)體外模型方面的巨大努力。必須創(chuàng)建一個(gè)EC-VSMC共培養(yǎng)模型，在該模型中可以概括血流動(dòng)力學(xué)，環(huán)境或結(jié)構(gòu)，嘗試模仿體內(nèi)血管壁環(huán)境。生成通用且穩(wěn)定的EC-VSMCs共培養(yǎng)體外模型的必要性被認(rèn)為是未來(lái)研究和轉(zhuǎn)化藥物篩選的必要和關(guān)鍵。共培養(yǎng)的類型可分為：
1.間接共培養(yǎng)
在沒(méi)有物理接觸的情況下，研究細(xì)胞-細(xì)胞依賴性相互作用的體外模型，并基于分泌通路和旁分泌通訊。微載體、支架、雙分子層膜、使用條件培養(yǎng)基（CM）或 transwell assay 是間接共培養(yǎng)的例子。在該模型中，細(xì)胞是分開(kāi)生長(zhǎng)的，其中一個(gè)細(xì)胞的培養(yǎng)基用于刺激另一種細(xì)胞類型。然而，單向響應(yīng)和可溶性因子是唯一沒(méi)有細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的介質(zhì)，是該模型的一些缺點(diǎn)。該模型也已擴(kuò)展到與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的不同研究中。
二維（2D）細(xì)胞培養(yǎng)EC-VSMCs（transwells，flow chambers）。該方法已被廣泛使用，其優(yōu)點(diǎn)是技術(shù)簡(jiǎn)單，同時(shí)能夠進(jìn)行顯微鏡檢查，并且無(wú)需細(xì)胞分選即可輕松分離純?nèi)后w。簡(jiǎn)而言之，該方法包括在平板底部培養(yǎng)一種細(xì)胞類型，另一種在膜過(guò)濾器上培養(yǎng)，可防止細(xì)胞間接觸，也有該模型的變體允許在濾膜的不同側(cè)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。此外，膜孔徑的可變性允許在某些情況下ECs和VSMCs之間的相互作用，并允許這種體外模型用于血管重塑研究，以評(píng)估遷移，免疫細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞，通透性研究或細(xì)胞間旁分泌調(diào)節(jié)。
2.直接共培養(yǎng)
間接共培養(yǎng)的主要局限性是缺乏由血管壁中細(xì)胞-細(xì)胞接觸。3D模型的情況并非如此。3D共培養(yǎng)模型的不同變體可以允許人們研究之前描述的三種主要類型的細(xì)胞相互作用：細(xì)胞-細(xì)胞接觸，旁分泌相互作用和細(xì)胞-ECM相互作用，使這些模型在生理上與研究病理和生理血管重塑更相關(guān)。3D共培養(yǎng)系統(tǒng)的一些例子是：EC-VSMCs球體，包括EC和VSMCs的直接培養(yǎng)，或EC在含有VSMCs（膠原支架）的細(xì)胞外基質(zhì)樣凝膠上的培養(yǎng)，以及由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPs）產(chǎn)生的血管類器官。
盡管這些體外臨床前研究最終可以使用，但不幸的是，在許多情況下未能將其轉(zhuǎn)化為臨床療效，這表明需要新的臨床前系統(tǒng)。體外建模復(fù)雜性的下一步是3D人源性血管類器官。這些體外3D人體血管類器官是通過(guò)自組織形成的，并表現(xiàn)出人微血管系統(tǒng)的形態(tài)、功能和分子特征。該系統(tǒng)已被用于概括人體血管的結(jié)構(gòu)和功能，以研究血管疾病的調(diào)節(jié)因子，如糖尿病。未來(lái)，類器官的應(yīng)用將為藥物篩選的新方法打開(kāi)大門。
圖1 EC-VSMCs在血管壁的通訊。示意圖：旁分泌，細(xì)胞外囊泡，ECM和直接細(xì)胞間相互作用。EC-VSMC通訊的失調(diào)觸發(fā)與某些CVD相關(guān)的病理性血管壁重塑。
血管壁細(xì)胞之間的通訊是血管系統(tǒng)正確形成和功能的基礎(chǔ)。在這篇綜述中，總結(jié)了物理或旁分泌EC-VSMCs通訊如何產(chǎn)生血管床特異性特征的，以及這種串?dāng)_的變化如何成為病理性血管重塑的主要原因（圖1）。因此，進(jìn)一步的研究應(yīng)旨在加強(qiáng)目前對(duì)VSMCs和EC在共培養(yǎng)模型中相互作用的理解。這可以提供有關(guān)血管穩(wěn)態(tài)的主要知識(shí)來(lái)源，以便找到預(yù)防血管重塑進(jìn)展的新療法。
參考文獻(xiàn)：Méndez-Barbero N, Gutiérrez-Muñoz C, Blanco-Colio LM. Cellular Crosstalk between Endothelial and Smooth Muscle Cells in Vascular Wall Remodeling. Int J Mol Sci. 2021 Jul 6;22(14):7284. doi: 10.3390/ijms22147284. PMID: 34298897; PMCID: PMC8306829.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34298897/
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血管壁重塑是指血管壁對(duì)生物化學(xué)和生物力學(xué)刺激的適應(yīng)。這種重塑是一個(gè)活躍的過(guò)程，涉及VSMCs增殖和遷移狀態(tài)的變化、內(nèi)皮功能障礙、炎癥過(guò)程以及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的合成或降解。所有這些過(guò)程都受到生長(zhǎng)因子、血管活性物質(zhì)和細(xì)胞間血流動(dòng)力學(xué)刺激的動(dòng)態(tài)相互作用的調(diào)控，從而引發(fā)血管壁結(jié)構(gòu)和功能的變化。血管結(jié)構(gòu)和組成的這些病理變化可能導(dǎo)致血管疾病和循環(huán)系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程，并引起臨床表現(xiàn)。確定在血管重塑過(guò)程中介導(dǎo)血管穩(wěn)態(tài)的EC-VSMC相互作用的通路可能為心腦血管疾�。–VD）預(yù)防提供見(jiàn)解。
在西班牙希門尼斯·迪亞茲大學(xué)醫(yī)院基金會(huì)和心血管疾病研究網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)文章中曾總結(jié)了細(xì)胞間通訊的不同通路以及不同的體外模型來(lái)分析EC-VSMCs的相互作用。
EC和VSMCs之間的細(xì)胞間通訊不僅在血管穩(wěn)態(tài)中而且在疾病中也起著關(guān)鍵作用。血管對(duì)生理和病理刺激的反應(yīng)部分取決于管腔側(cè)內(nèi)層的EC與血管壁內(nèi)VSMC之間的串?dāng)_。因此，這證實(shí)了血管病理生理學(xué)的體外分析需要EC和VSMCs共培養(yǎng)系統(tǒng)的原因。但是目前尚不清楚EC-VSMC物理或旁分泌相互作用的缺陷，或其微環(huán)境（細(xì)胞外基質(zhì)）如何導(dǎo)致CVD，這將有助于確定診斷或治療血管重塑疾病的關(guān)鍵參與者。
一、Paracrine Communications（旁分泌通訊）
1.可溶性因子
可溶性因子的擴(kuò)散及其濃度之間的平衡是成熟血管EC-VSMCs通訊中不可少的過(guò)程。與單獨(dú)培養(yǎng)的VSMCs相比，EC中的一些可溶性因子具有改變VSMCs的低密度脂蛋白代謝或降低膽固醇酯水解的能力。
EC中的一氧化氮（NO）似乎調(diào)節(jié)VSMCs中醛糖還原酶的代謝活性，并防止糖尿病大鼠主動(dòng)脈的山梨糖醇積累。此外，一氧化碳（CO）與NO 在EC-VSMCs串?dāng)_中的血管舒張作用間接相關(guān)。瞬時(shí)HO-1/CO- 通過(guò)ECs中eNOS/NO軸的上調(diào)來(lái)調(diào)節(jié)血管張力，隨后增加VSMCs中的cGMP產(chǎn)生。EC和VSMC內(nèi)的適應(yīng)性自噬已被描述為維持血管重塑疾病和心臟微血管系統(tǒng)中血管功能的重要機(jī)制。串?dāng)_研究報(bào)道，ECs還會(huì)釋放其他因子，例如血管緊張素II或內(nèi)皮素，與VSMCs的收縮和血管張力增加有關(guān)。血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）是眾多生長(zhǎng)因子中的另一種，它們?cè)谏砘虿±砬闆r下基本上與EC-VSMCs通訊有關(guān)。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞-PDGF參與VSMCs的募集、增殖和遷移，這些都是形成血管壁所必需的。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）通路是另一個(gè)參與EC和VSMC之間旁分泌通訊的受體-配體軸。已經(jīng)表明，在EC和VSMC的人類共培養(yǎng)模型中，EC上S1P1受體的缺失會(huì)導(dǎo)致VSMCs覆蓋率的顯著缺陷。此外，雷帕霉素（mTOR）的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)的數(shù)據(jù)代表了EC-VSMCs串?dāng)_的另一個(gè)層次，這支持了共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的必要性，以獲得病理學(xué)的整體視野。
2.細(xì)胞外囊泡
細(xì)胞外囊泡（EVs）的分泌是血管穩(wěn)態(tài)或病理性血管重塑期間發(fā)生細(xì)胞間通訊的重要機(jī)制。在EC-VSMC的相互作用方面，研究表明EC和VSMCs釋放細(xì)胞外囊泡，這可能與血管穩(wěn)態(tài)或病理進(jìn)展有關(guān)。在生理情況下，正常的層流觸發(fā)含有miR-143和miR-145的細(xì)胞外微泡。EC將miR143/145包裝并釋放到外泌體中，外泌體被鄰近的VSMCs吸收，有助于調(diào)節(jié)這些細(xì)胞中的表型靶基因。miR-143/miR-145也被證明可靶向與VSMCs分化調(diào)節(jié)有關(guān)的其他關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，例如含ETS結(jié)構(gòu)域的蛋白-1（ELK-1）和心肌素。
二、Parenchyma Players（通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相互作用）
細(xì)胞通訊也可以通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的特性進(jìn)行。ECM的改變不僅會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，還可能導(dǎo)致EC-VSMCs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷。ECs和VSMCS都分泌基質(zhì)成分，有助于維持血管特性并影響鄰近細(xì)胞功能。在ECM成分中，膠原蛋白是促成血管壁幾何變化的主要分子，其沉積有利于提高血管硬度，并可用于將VSMC和EC的基底膜與其他ECM結(jié)構(gòu)連接起來(lái)。此外，雖然膠原蛋白I和纖連蛋白誘導(dǎo)合成VSMCs表型，但細(xì)胞分泌IV型膠原可促進(jìn)收縮性VSMCs表型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
三、Contact-Contact Signaling
1.肌內(nèi)皮縫隙連接
研究最多的細(xì)胞間接觸稱為肌內(nèi)皮縫隙連接（MEGJ）。功能性縫隙連接的形成需要連接蛋白（Cx）的組裝。在血管系統(tǒng)中，Cx37、Cx40、Cx43和Cx45是主要的連接蛋白。從本質(zhì)上講，MEGJ作為VSMCs和EC之間的反饋通路，以促進(jìn)離子或小分子的直接轉(zhuǎn)移，主要是第二信使，如Ca2+、IP3和cAMP或EDH信號(hào)，以控制血管收縮-舒張。
2.Notch信號(hào)
強(qiáng)有力的證據(jù)已經(jīng)證明了Notch信號(hào)在EC-VSMCs串?dāng)_中的作用。EC和VSMCs都普遍表達(dá)Notch元素。然而，Notch元素會(huì)根據(jù)細(xì)胞階段和細(xì)胞類型而發(fā)生變化。Notch在EC-VSMCs通訊中的主要功能部分是由Jagged1配體驅(qū)動(dòng)的。內(nèi)皮Notch激活的改變也與動(dòng)脈粥樣硬化中的保護(hù)作用有關(guān)，并且在控制血管損傷中VSMCs表型轉(zhuǎn)換中起重要作用。此外，研究還顯示了EC-VSMC串?dāng)_中Notch信號(hào)傳導(dǎo)在動(dòng)脈粥樣硬化纖維帽形成中的作用。
研究血管重塑過(guò)程中EC-VSMCs通訊的體外模型
了解血管重塑疾病中的EC-VSMCs通訊的重要性導(dǎo)致了在開(kāi)發(fā)相關(guān)體外模型方面的巨大努力。必須創(chuàng)建一個(gè)EC-VSMC共培養(yǎng)模型，在該模型中可以概括血流動(dòng)力學(xué)，環(huán)境或結(jié)構(gòu)，嘗試模仿體內(nèi)血管壁環(huán)境。生成通用且穩(wěn)定的EC-VSMCs共培養(yǎng)體外模型的必要性被認(rèn)為是未來(lái)研究和轉(zhuǎn)化藥物篩選的必要和關(guān)鍵。共培養(yǎng)的類型可分為：
1.間接共培養(yǎng)
在沒(méi)有物理接觸的情況下，研究細(xì)胞-細(xì)胞依賴性相互作用的體外模型，并基于分泌通路和旁分泌通訊。微載體、支架、雙分子層膜、使用條件培養(yǎng)基（CM）或 transwell assay 是間接共培養(yǎng)的例子。在該模型中，細(xì)胞是分開(kāi)生長(zhǎng)的，其中一個(gè)細(xì)胞的培養(yǎng)基用于刺激另一種細(xì)胞類型。然而，單向響應(yīng)和可溶性因子是唯一沒(méi)有細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的介質(zhì)，是該模型的一些缺點(diǎn)。該模型也已擴(kuò)展到與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的不同研究中。
二維（2D）細(xì)胞培養(yǎng)EC-VSMCs（transwells，flow chambers）。該方法已被廣泛使用，其優(yōu)點(diǎn)是技術(shù)簡(jiǎn)單，同時(shí)能夠進(jìn)行顯微鏡檢查，并且無(wú)需細(xì)胞分選即可輕松分離純?nèi)后w。簡(jiǎn)而言之，該方法包括在平板底部培養(yǎng)一種細(xì)胞類型，另一種在膜過(guò)濾器上培養(yǎng)，可防止細(xì)胞間接觸，也有該模型的變體允許在濾膜的不同側(cè)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。此外，膜孔徑的可變性允許在某些情況下ECs和VSMCs之間的相互作用，并允許這種體外模型用于血管重塑研究，以評(píng)估遷移，免疫細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞，通透性研究或細(xì)胞間旁分泌調(diào)節(jié)。
2.直接共培養(yǎng)
間接共培養(yǎng)的主要局限性是缺乏由血管壁中細(xì)胞-細(xì)胞接觸。3D模型的情況并非如此。3D共培養(yǎng)模型的不同變體可以允許人們研究之前描述的三種主要類型的細(xì)胞相互作用：細(xì)胞-細(xì)胞接觸，旁分泌相互作用和細(xì)胞-ECM相互作用，使這些模型在生理上與研究病理和生理血管重塑更相關(guān)。3D共培養(yǎng)系統(tǒng)的一些例子是：EC-VSMCs球體，包括EC和VSMCs的直接培養(yǎng)，或EC在含有VSMCs（膠原支架）的細(xì)胞外基質(zhì)樣凝膠上的培養(yǎng)，以及由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPs）產(chǎn)生的血管類器官。
盡管這些體外臨床前研究最終可以使用，但不幸的是，在許多情況下未能將其轉(zhuǎn)化為臨床療效，這表明需要新的臨床前系統(tǒng)。體外建模復(fù)雜性的下一步是3D人源性血管類器官。這些體外3D人體血管類器官是通過(guò)自組織形成的，并表現(xiàn)出人微血管系統(tǒng)的形態(tài)、功能和分子特征。該系統(tǒng)已被用于概括人體血管的結(jié)構(gòu)和功能，以研究血管疾病的調(diào)節(jié)因子，如糖尿病。未來(lái)，類器官的應(yīng)用將為藥物篩選的新方法打開(kāi)大門。
血管壁細(xì)胞之間的通訊是血管系統(tǒng)正確形成和功能的基礎(chǔ)。在這篇綜述中，總結(jié)了物理或旁分泌EC-VSMCs通訊如何產(chǎn)生血管床特異性特征的，以及這種串?dāng)_的變化如何成為病理性血管重塑的主要原因（圖1）。因此，進(jìn)一步的研究應(yīng)旨在加強(qiáng)目前對(duì)VSMCs和EC在共培養(yǎng)模型中相互作用的理解。這可以提供有關(guān)血管穩(wěn)態(tài)的主要知識(shí)來(lái)源，以便找到預(yù)防血管重塑進(jìn)展的新療法。
參考文獻(xiàn)：Méndez-Barbero N, Gutiérrez-Muñoz C, Blanco-Colio LM. Cellular Crosstalk between Endothelial and Smooth Muscle Cells in Vascular Wall Remodeling. Int J Mol Sci. 2021 Jul 6;22(14):7284. doi: 10.3390/ijms22147284. PMID: 34298897; PMCID: PMC8306829.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34298897/
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