CRISPR基因編輯技術(shù)助力研究免疫檢查點PD-1
CRISPR作為一項革命性的基因編輯技術(shù)，一直備受關(guān)注，在多個領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用。近期，Nature雜志發(fā)表了一項新的研究成果，即借助了這一“魔剪”找到了能夠讓癌癥免疫療法更有效的新靶點。
研究動態(tài)
研究人員首先改造了黑色素瘤皮膚癌細胞，使它們都攜帶Cas9蛋白；之后再通過病毒導(dǎo)入sgRNA的方式，對每一個癌細胞進行修飾，共敲除了2,368個不同的基因。隨后將這些腫瘤細胞注射到小鼠體內(nèi)，利用PD-1抑制劑治療這些小鼠，統(tǒng)計死亡的腫瘤細胞是敲除了哪種基因的樣本，以此尋求進一步強化PD-1療法的“搭檔基因”。
圖1. 實驗示意圖（圖片來源《Nature》）
經(jīng)過分析，研究者不僅證實了已知的兩種免疫逃避基因（PD-L1和CD47）的作用，還發(fā)現(xiàn)了新的靶點：Ptpn2。實驗發(fā)現(xiàn)，將這一基因敲除可以增加了癌細胞的抗原表達，大大提升了癌細胞對 IFNγ 敏感性，使其遭受免疫攻擊時更容易被識別。
圖2. Ptpn2對IFNγ表達的影響（圖片來源《Nature》）
CRISPR使得癌癥免疫治療具備了在基因?qū)用孢M行大規(guī)模篩選的技術(shù)基礎(chǔ)，從一次篩選幾千個基因到最終能夠篩選整個基因組，從篩選黑色素瘤到篩選結(jié)腸癌、肺癌和腎癌等，更多新的潛在藥物靶點即將出現(xiàn)。與此同時，針對這一技術(shù)本身的改進也在不斷獲得突破，在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)的研究人員證實，在Cas9成功地對靶基因進行編輯之后，添加一種抗CRISPR蛋白將會阻止基因組中的其他位點遭受不必要的損傷，大大降低了脫靶效應(yīng)。在可以預(yù)見的將來，日趨完善的CRISPR技術(shù)必然會成為免疫治療的最大助力，徹底攻克癌癥或許指日可待！
參考文獻：
[1] Robert t. Manguso, et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target.Nature. 2017 July 19.
[2] Jiyung Shin, Fuguo Jiang, Jun-Jie Liu et al. Disabling Cas9 by an anti-CRISPR DNA mimic. Science Advances, 12 Jul 2017, 3(7):e1701620, doi:10.1126/sciadv.1701620.
>>>>
相關(guān)產(chǎn)品
4-Hydroxytamoxifen是tamoxifen的活性代謝產(chǎn)物，是一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)分子，在乳腺癌的治療和化學(xué)療法中應(yīng)用廣泛。
Brefeldin A
布雷菲德菌素A(Brefeldin A)是真菌代謝物，以擾亂高爾基體的結(jié)構(gòu)和功能，阻斷蛋白的轉(zhuǎn)運。
KU-57788
KU-57788(NU7441)是DNA-PK選擇性抑制劑，IC50為14 nM，對mTOR，PI3K，ATM和ATR的抑制性較弱。
Nocodazole
Nocodazole是快速可逆的微管聚合抑制劑，對Abl，Abl(E255K)和Abl(T315I)的IC50分別為0.21 μM，0.53 μM和0.64 μM。
RS-1
RS-1對RAD51有作用，能夠增加RAD51結(jié)合活性，有報告稱RS-1能夠殺死癌細胞。
Zidovudine
Zidovudine (Azidothymidine, AZT)是核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），可作用于HIV/AIDS感染。
