脂多糖的信號通路、用途及在建立疾病相關(guān)動物模型中的應(yīng)用

一、脂多糖簡介
 

脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)是革蘭氏陰性細菌細胞壁中的一種特有成分，又稱內(nèi)毒素，感染宿主后可導(dǎo)致膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合癥。LPS借助信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘發(fā)宿主的應(yīng)答，刺激免疫細胞產(chǎn)生大量具有致熱效應(yīng)的炎性細胞因子，引起免疫系統(tǒng)的過度活化。
 

二、脂多糖信號通路
 

LPS通過結(jié)合宿主細胞表面受體，激活炎性細胞因子基因表達并引起炎癥反應(yīng)，啟動細菌感染的致病過程。圖1是LPS信號通路的示意圖[1]。進入血流后，脂多糖首先被血清中的LPS結(jié)合蛋白(LPS2bindingprotein,LBP)識別富集，然后以LPS2LBP復(fù)合物的形式與錨定在單核/巨噬細胞、中性粒細胞細胞膜表面的CD14受體分子結(jié)合。其后，LPS2LBP2CD14三體復(fù)合物與TLR4及其相關(guān)因子MD22(myeloid differential protein22)相互作用，將信號跨膜傳遞，引發(fā)了后續(xù)細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。LPS可以激活NF-κB信號通路，從而促進后續(xù)的炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和表達。LPS因此也常用作NF-κB信號通路的激活劑。另外，LPS在肝細胞中可以上調(diào)iNOS的水平。近年來，研究脂多糖受體TLR4及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在先天免疫和獲得性免疫中的作用，以及脂多糖信號通路的復(fù)雜調(diào)控機制取得了突破性進展。其中蛋白質(zhì)翻譯后修飾參與脂多糖信號通路調(diào)節(jié)的研究成為這一領(lǐng)域的新熱點之一。

圖1  脂多糖信號通路示意圖[1]

三、脂多糖重要用途
 

誘導(dǎo)小鼠B細胞活化增殖或其他免疫細胞活化表達細胞因子。LPS適用于小鼠B細胞的活化，但不適用于人B細胞，因為LPS不可表達CD14、TLR4等結(jié)合受體。
 

2、建立疾病相關(guān)動物模型

（1）急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)

因動物類型和給藥方法的不同，注射劑量不同。研究表明，腹腔注射LPS及氣管給予LPS更適用于建立急性肺損傷模型以及后續(xù)應(yīng)用藥物的動物實驗。
 

（2）急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)

LPS作為一種內(nèi)毒素，可激活單核細胞釋放細胞因子從而啟動全身性炎癥反應(yīng)。Caerulein雨蛙肽/雨蛙素與LPS建立SAP模型的協(xié)同作用主要表現(xiàn)為：前者刺激胰液酶破壞胰臟，持續(xù)性激活炎癥細胞釋放炎癥因子。隨后LPS破壞炎癥介質(zhì)的正常反應(yīng)，進而發(fā)展局部的胰腺炎為全身性的嚴重性炎癥反應(yīng)。
 

（3）急性肝衰竭(Acute hepatic failure)

聯(lián)合使用D-(+)-氨基半乳糖(D-(+)-Galactosamine)誘導(dǎo)急性肝衰竭模型以研究新藥。