caspase-2 酶抑制劑有望治療非酒精性脂肪肝

      在 2018 年 9 月 20 日剛剛發(fā)表的 Cell 期刊上，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)使用小鼠和人類(lèi)臨床樣本，發(fā)現(xiàn) caspase-2 作為一種蛋白裂解酶，是影響 NASH 生成的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。通過(guò)鑒定 caspase-2 的關(guān)鍵作用，他們認(rèn)為這種酶的抑制劑可能提供一種有效的方法來(lái)阻止導(dǎo)致 NASH 的致病進(jìn)展，甚至可能逆轉(zhuǎn)這種疾病的早期癥狀。該論文標(biāo)題為“ER Stress Drives Lipogenesisand Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”。

圖1. Caspase-2 通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與 TNF 調(diào)控 NASH 的發(fā)生

      我們知道，NAFLD 發(fā)展到 NASH 時(shí)，會(huì)伴隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (Endoplasmic reticulum stress, ER stress) 的發(fā)生。因此研究人員，利用高脂誘導(dǎo)的方式，使 MUP-uPA 小鼠的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪大量聚集并伴有炎癥的發(fā)生，病理學(xué)上成 NASH 表型。利用MUP-uPA小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn) NASH 的發(fā)生與 caspase-2 表達(dá)水平增加相關(guān)聯(lián)。隨后，研究人員利用從 UCSD NAFLD Research Center 中獲得的人類(lèi)患者肝臟樣本中，也證實(shí)了 caspase-2 的表達(dá)水平也明顯增加。這一激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)，使他們發(fā)現(xiàn)了一種潛在的 NASH 藥物治療方法。

     研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn) caspase-2 在激活 SREBP1 和 SREBP2 中起著至關(guān)重要的作用，其中 SREBP1 和 SREBP2 是脂肪生成（lipogenesis）--- 在肝臟中，碳水化合物等營(yíng)養(yǎng)物被轉(zhuǎn)化為脂肪酸、甘油三酯和膽固醇的過(guò)程 --- 的主調(diào)節(jié)物。他們發(fā)現(xiàn) caspase-2 通過(guò)切割另一種被稱(chēng)作 site-1 protease（S1P）的蛋白酶來(lái)控制 SREBP1 和 SREBP2 的激活。

      在未患上 NASH 的患者中，SREBP1 和 SREBP2 的活性位于控制之下，這對(duì)阻止肝臟中的脂質(zhì)過(guò)度堆積是至關(guān)重要的。然而，在 NASH 患者中，這種控制出現(xiàn)差錯(cuò)，結(jié)果肝臟持續(xù)產(chǎn)生過(guò)量的甘油三酯和膽固醇。這與增加的 SREBP1 和 SREBP2 活性以及增加的 caspase-2 表達(dá)相關(guān)聯(lián)。
 

 小M 的小思考：

      NASH 的高發(fā)，使得對(duì)其預(yù)防及治療的藥物研究顯得尤為重要。展望未來(lái)，希望科學(xué)家們能夠盡快著手開(kāi)發(fā)更加有效的可作為藥物的 caspase-2 抑制劑。期待caspase-2 抑制劑能夠被用來(lái)阻止 NASH 的惡化，為 NASH 患者帶來(lái)福音。

相關(guān)產(chǎn)品

EP1013

EP1013 是一種廣譜的 caspase 選擇性抑制劑，可用于 1 型糖尿病研究。

Q-VD-OPh

Q-VD-OPha 是一種不可逆的泛胱天蛋白酶 (caspase) 抑制劑，具有高效的抗凋亡能力。抑制胱天蛋白酶 7 的  IC₅₀ 值別為 48 nM，抑制胱天蛋白酶 1，3，8，9，10，12 的 IC₅₀ 值在 25-400 nM 之間。Q-VD-OPha 能透過(guò)血腦屏障。

PF429242_dihydrochloride

PF429242 dihydrochloride 是可逆的，競(jìng)爭(zhēng)性的 S1P 抑制劑，IC₅₀ 值為 175 nM。