模式生物大鼠各種疾病模型的特點(diǎn)及應(yīng)用

多年來，老鼠已被用于許多實(shí)驗(yàn)研究，相比于小鼠，大鼠因其體型較大，容易操作 (如芯片植入)，生理學(xué)特征也易于觀察，具有一定的適應(yīng)性和攻擊性，逐漸成為研究人類多種疾病的重要模式動(dòng)物。值得注意的是，大鼠的基因組中有 90% 的基因與小鼠以及人類的基因相匹配。大鼠染色體上存在的 27.5 億個(gè)堿基對也與人類染色體上的 29 億個(gè)堿基對相當(dāng)接近。幾乎全部已知的與人類疾病有關(guān)基因都可以在大鼠身上中找到，使人們能夠更好地了解遺傳學(xué)、疾病、藥物作用等相關(guān)機(jī)制，為人類疾病的探索提供了巨大的幫助^[1]。
     抑郁癥是一種常見的精神類疾病，表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落、認(rèn)知異常、食欲和體重變化以及睡眠障礙等。在大鼠中，應(yīng)用慢性輕度應(yīng)激 (CMS) 程序使得人類抑郁癥中觀察到的一些功能障礙可以重現(xiàn)，也是研究的較為詳盡的一種抑郁癥模型。同時(shí)相比于小鼠，大鼠在神經(jīng)藥理學(xué)方面表現(xiàn)良好，再者大鼠的體型也更易進(jìn)行侵入式研究。CMS 模型主要模擬抑郁癥的快感缺乏癥狀，使用蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測。 早在 1980 年代，Katz 及其同事通過讓大鼠連續(xù) 21 天承受壓力誘導(dǎo)條件，包括電擊、固定、冷水和其他強(qiáng)烈刺激，從而導(dǎo)致大鼠的蔗糖攝入量減少，產(chǎn)生“享樂缺陷”的跡象，與此同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象^[2]。 PaoloTornese 通過對 SD 大鼠每天一次或兩次進(jìn)行包括食物或水剝奪、過度擁擠、社會(huì)隔離、強(qiáng)迫游泳等的 CMS 誘導(dǎo)。并在 CMS 前兩天，使動(dòng)物暴露于 1% 蔗糖溶液中進(jìn)行蔗糖習(xí)慣化。然后分別在 Day-1、Day+22、Day+35，對動(dòng)物進(jìn)行蔗糖偏好測試 (SPT)。結(jié)果顯示 CMS 組在 Day+22 的應(yīng)激后，蔗糖偏好已經(jīng)顯著降低。而 Ketamine 在一定程度上可以恢復(fù)大鼠的快感缺失，使蔗糖偏好顯著增加^[3]。


                                     
       糖尿病是一種慢性流行疾病，具有高血糖、肥胖、胰島素抵抗和胰腺 β 細(xì)胞衰竭等特征。相比于小鼠，大鼠模型在一些重要的方面與人類更為接近，包括環(huán)境因素改變疾病的能力。目前用于 1 型糖尿病的大鼠模型包括生物育種 (BB) 糖尿病易感大鼠，Komeda 易患糖尿病 (KDP) 大鼠和 IDDM (LEW.1AR1-iddm) 大鼠等^[4]。Zucker 糖尿病-Sprague Dawley (ZDSD) 大鼠是為 2 型糖尿病 (T2D) 臨床前實(shí)驗(yàn)研究而開發(fā)的，其不攜帶瘦素受體突變 (fa/fa)，具有出年齡依賴性，且有利于研究長期發(fā)育變化以及與 T2D 相關(guān)的心血管并發(fā)癥疾病等，與人類的 T2D 變化極為相似^[5]。 關(guān)于妊娠糖尿病 (GDM)，目前已有的 GDM 大鼠自發(fā)或遺傳衍生的模型包括 BBDP / BBDR 大鼠、LepR.db 大鼠和 Goto-Kakizaki 大鼠等。也可以通過化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)非自發(fā)模型，如鏈脲佐菌素 (STZ) 和四氧嘧啶是目前糖尿病動(dòng)物模型中應(yīng)用最廣泛的化學(xué)誘導(dǎo)劑^[6]。
                                                                              

 

通過靜脈注射 STZ 誘發(fā)了 Wistar 大鼠糖尿病模型，導(dǎo)致其體重減輕，血糖水平相對于健康組顯著升高。Silymarin (SILY) 是一種活性化合物，具有潛在的降血糖作用，通過其治療后表現(xiàn)出明顯降低糖尿病大鼠中的血清葡萄糖水平。

                              

 圖 3. 糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型^[8]

 

大鼠通常是心血管研究的嚙齒動(dòng)物模型，它們的體型較大是一個(gè)優(yōu)勢，特別是便于外科手術(shù)和其他類型的測試。自發(fā)性高血壓大鼠 (SHR) 是人類原發(fā)性高血壓和相關(guān)代謝紊亂最廣泛使用的動(dòng)物模型，同時(shí)在某些情況下，如高果糖飲食或缺乏葉酸，會(huì)出現(xiàn)脂質(zhì)和葡萄糖代謝紊亂，并伴有其他代謝綜合征，如胰島素抵抗和血脂異常。與人類相似的是，SHR 中的這些心血管代謝紊亂是多因素的^[9]。該鼠對抗高血壓藥物有反應(yīng)，也是作為篩選抗高血壓藥物的良好動(dòng)物模型。

 

SHR 也用來評估高血壓引發(fā)的腦損傷，特點(diǎn)是動(dòng)脈血壓會(huì)呈現(xiàn)時(shí)間依賴性升高，腦萎縮，神經(jīng)細(xì)胞的喪失，這些與人類高血壓腦損傷在一定程度上是共有的現(xiàn)象。SHR 的特征還包括神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變，可能與功能和行為相關(guān)，以及膽堿能神經(jīng)傳遞受損，多巴胺功能減退和去甲能亢進(jìn)等^[10]。另一方面，SHR 是一種神經(jīng)源性高血壓模型，可表現(xiàn)出早期發(fā)作的自主神經(jīng)和內(nèi)皮功能障礙以及炎癥反應(yīng)增加^[11]。

                               

圖 4. WKY 和 SHR 骨髓免疫組化染色^[11]

與 WKY (血壓正常對照) 相比，SHR 中酪氨酸羥化酶 (TH) 升高，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶 (ChAT) 和乙酰膽堿酯酶 (AchE) 免疫染色降低，表明 SHR 骨髓 (BM) 中自主神經(jīng)系統(tǒng) (ANS) 失衡。ANS 失衡會(huì)影響 BM 中祖細(xì)胞的釋放，從而影響循環(huán)炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞水平。   

相對于小鼠，大鼠關(guān)節(jié)更大，可以提高研究可行性和重復(fù)性。大鼠的生存能力強(qiáng)，能耐受關(guān)節(jié)手術(shù)，在疼痛反應(yīng)方面也不容易出現(xiàn)小鼠中常見的焦慮引起的痛覺麻木，有利于評估治療等方面的研究^[12]。

 

目前有兩種主要的誘發(fā)關(guān)節(jié)炎大鼠模型：一是軟骨抗原誘導(dǎo)的疾病，如膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎 (CIA)；二是通過佐劑引起的疾病，如 Pristane 誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎 (PIA) 或礦物油誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎 (OIA)。其中，CIA 模型依賴于 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞反應(yīng)。PIA 是一種通過在尾部注射純烷烴誘導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型。而 OIA 則是通過注射礦物油作為不完全弗氏佐劑誘發(fā)大鼠的關(guān)節(jié)炎，與慢性復(fù)發(fā)性疾病的 PIA 相反，OIA 是誘發(fā)短暫炎癥。除了這些，還可以由分枝桿菌誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎 (Mbt-AIA)，通過注射完全弗氏佐劑誘導(dǎo)^[13]。

 

 

大鼠常被用作研究飲食對膽固醇和脂蛋白代謝的影響，是第一種用于營養(yǎng)學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/strong>大鼠的血漿膽固醇值比人低得多，且大部分膽固醇都以高密度脂蛋白形式存在，大鼠的血漿膽固醇對飲食控制的變化具有很強(qiáng)的抵抗力。除此之外，大鼠也常用于維生素 D 缺乏模型。在大鼠中，使用維生素 D 處理可改善子宮內(nèi)膜異位癥模型，表明了維生素 D 攝入量的增加與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)^[15]。

 

結(jié)語

 

除了這些，大鼠也可用于生理學(xué)、藥物學(xué)、遺傳學(xué)、傳染病學(xué)等相關(guān)研究�？蒲兄�路漫漫其修遠(yuǎn)兮，而大鼠又會(huì)在實(shí)驗(yàn)室續(xù)寫怎樣的傳奇呢？未來的無限可能掌握在大家手中哦！

 

 

參考文獻(xiàn)

[1] Richard A Gibbs, George M Weinstock, et al.Genome sequence of the Brown Norway rat yields insights into mammalian evolution. Nature. 2004 Apr 1;428(6982):493-521.  
[2] Katz RJ, et al. Animal models and human depressive disorders. Neurosci Biobehav Rev. 1981 Summer;5(2):231-46. 
[3] Paolo Tornese,Laura Musazzi, et al. Chronic mild stress induces anhedonic behavior and changes in glutamate release, BDNF trafficking and dendrite morphology only in stress vulnerable rats. The rapid restorative action of ketamine. Neurobiol Stress. 2019 Apr 2;10:100160.  
[4] Sigurd Lenzen, Anne Jörns, et al. Rat Models of Human Type 1 Diabetes. Methods Mol Biol. 2020;2128:69-85. 
[5] Andrea N Wang, John J McGuire, et al. Zucker Diabetic-Sprague Dawley (ZDSD) rat: Type 2 diabetes translational research model. Exp Physiol. 2022 Apr;107(4):265-282. 
[6] Fan Chen, Xiumin Jiang, et al. Construction of the experimental rat model of gestational diabetes. PLoS One. 2022 Sep 15;17(9):e0273703. 
[7] Rahman Karimi, Ali Bakhshi, et al. Silymarin reduces retinal microvascular damage in streptozotocin-induced diabetic rats. Sci Rep. 2022 Sep 23;12(1):15872.  
[8] Kottaisamy CPD, Raj DS, et al. Experimental animal models for diabetes and its related complications-a review. Lab Anim Res. 2021 Aug 24;37(1):23. 
[9] M Pravenec, J Houštěk, et al. Conplastic strains for identification of retrograde effects of mitochondrial dna variation on cardiometabolic traits in the spontaneously hypertensive rat. Physiol Res. 2021 Dec 30;70(Suppl4):S471-S484. 
[10] Seyed Khosrow Tayebati, Francesco Amenta, et al. Spontaneously hypertensive rat as a model of vascular brain disorder: microanatomy, neurochemistry and behavior. J Neurol Sci. 2012 Nov 15;322(1-2):241-9. 
[11] Zubcevic J, Jun JY, et al. Altered inflammatory response is associated with an impaired autonomic input to the bone marrow in the spontaneously hypertensive rat. Hypertension. 2014 Mar;63(3):542-50. 
[12] Meng X, Ziadlou R, et al. Animal Models of Osteochondral Defect for Testing Biomaterials. Biochem Res Int. 2020 Jan 28;2020:9659412. 
[13] Anthony C Y Yau, Rikard Holmdahl, et al. Rheumatoid arthritis: identifying and characterising polymorphisms using rat models. Dis Model Mech. 2016 Oct 1;9(10):1111-1123. 
[14] Hudan Pan, Liang Liu, et al. A gene catalogue of the Sprague-Dawley rat gut metagenome. Gigascience. 2018 May 1;7(5):giy055.  
[15] Lerchbaum E, Rabe T, et al. Vitamin D and female fertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2014 Jun;26(3):145-50
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