Scientific Reports:肥胖癥相關顱內(nèi)壓升高對嚙齒動物的影響

丹麥哥本哈根大學頭痛中心神經(jīng)內(nèi)科Sajedeh Eftekhari團隊，在自然雜志子刊Scientific Reports在線發(fā)表題為“The impact of obesity-related raised intracranial pressure in rodents”的研究論文，這項研究首次揭示了飲食誘導的肥胖對臨床相關顱內(nèi)壓ICP的影響。有助于增加肥胖對大腦健康影響的神經(jīng)生物學理解。這種非創(chuàng)傷性高 ICP 模型提供了評估降 ICP 藥物的潛在機制和功效的工具。研究中使用了埃德儀器ADInstruments的KAHA Science無線遙測設備，記錄和分析了大鼠的顱內(nèi)壓力信號。
摘要：
在許多腦部疾病中觀察到顱內(nèi)壓升高 (ICP)。肥胖與特發(fā)性高顱壓 (IIH) 等疾病的 ICP 發(fā)病機制有關。我們研究了飲食誘導的肥胖 (DIO) 對 ICP 和臨床相關后遺癥的影響。給大鼠喂對照食物或高脂肪飲食。檢查了隨后增重長期 ICP、頭痛行為、身體成分和視網(wǎng)膜結果。對視網(wǎng)膜組織學進行了事后分析，并對脈絡叢和三叉神經(jīng)節(jié) (TG) 進行了分子分析。DIO 大鼠表現(xiàn)出升高55%的 ICP ，這與腹部脂肪百分比和非呼吸慢波增加相關，表明腦順應性改變。同時，DIO 大鼠表現(xiàn)出特定的頭部皮膚異常性疼痛，其與腹部脂肪百分比呈負相關。這種敏感性與 TG 中頭痛標志物的表達增加有關。此外，DIO 大鼠體內(nèi)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度增加，與升高的 ICP 相關，隨后出現(xiàn)神經(jīng)視網(wǎng)膜變性的事后證明。這項研究首次證明 DIO 會導致 ICP 升高和隨后的臨床相關癥狀發(fā)展。這種非創(chuàng)傷性 ICP 升高的新模型可以擴展有關 ICP 升高的疾�。ㄈ� IIH）的知識。

前言：
在一系列腦病變中觀察到顱內(nèi)壓 (ICP) 升高，例如創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)、缺血性卒中、腦積水和特發(fā)性高顱壓 (IIH)。這些疾病與顯著的發(fā)病率相關，并且是最使人衰弱、最昂貴的腦部疾病之一。目前，治療 ICP 升高患者的藥物療法有限，因為控制正常腦脊液 (CSF) 產(chǎn)生、ICP 調(diào)節(jié)及其病理失調(diào)的機制仍未解決。水分子穿過脈絡叢 (CP) 上皮細胞的分子途徑尚未完全表征，但是水通道蛋白水通道 (AQP) 和水共轉運蛋白作為 Na+-K+-2Cl-1 協(xié)同轉運蛋白 (NKCC1) 的表征提高了我們對這個過程的理解。

健康成人的 ICP 正常范圍約為 -2 至 5 mmHg，并受身體姿勢、年齡和晝夜變化的影響。近年來，研究表明，肥胖也可能與 ICP 動態(tài)相關，由升高的體重指數(shù) (BMI) 和 ICP 之間的關聯(lián)所指示。作為支持，已證明 BMI、體脂百分比和腦脊液壓力之間存在直接相關性。此外，肥胖是 IIH 發(fā)展的主要危險因素，IIH 是一種沒有明確原因的 ICP 升高的代謝性疾病。該病主要影響女性，90% 的患者肥胖。IIH 具有顯著的發(fā)病率，最常見的癥狀是慢性頭痛、認知障礙和視乳頭水腫引起的視力受損。視乳頭水腫和視力喪失的嚴重程度與 IIH 患者 BMI 的增加有關。頭痛還與其他升高的 ICP 疾病有關，例如 TBI 和腦積水。肥胖也與偏頭痛有關，是慢性頭痛的危險因素。

IIH 的性質及其非創(chuàng)傷性顱內(nèi)壓增高、慢性頭痛和視力受損使 IIH 成為 ICP 升高的一個有吸引力的模型條件，可以提供有關病理學 ICP 動力學調(diào)節(jié)和失調(diào)的有價值的新知識。然而，對于非外傷性升高的 ICP 或 IIH，尚無合適的臨床前模型。我們的小組使用 Zucker 大鼠（肥胖的遺傳模型）開發(fā)了第一個模仿肥胖引起的 ICP 升高方面的嚙齒動物模型。然而，肥胖率的上升表明，包括飲食因素在內(nèi)的環(huán)境和行為因素是導致肥胖流行的主要原因，而不是罕見的基因變化。IIH 患者 92% 為女性，這表明女性可能在肥胖背景下的 ICP 升高中發(fā)揮作用。沒有證據(jù)表明 IIH 是一種遺傳疾病，因為這種疾病的來源可能是行為和環(huán)境。因此，我們在本研究中使用了 DIO 大鼠，它們與人類肥胖的常見形式有許多共同特征。目的是使用數(shù)字高分辨率和圖像引導的光譜域光學相干斷層掃描 (OCT)， 探索 DIO 背景下女性性別、ICP 升高、頭痛、視神經(jīng)乳頭 (ONH) 和神經(jīng)視網(wǎng)膜的結構形態(tài)之間的關系。使用了一種新穎且經(jīng)過驗證的遙測系統(tǒng)來監(jiān)控 ICP。為了了解 CP 和頭痛相關區(qū)域三叉神經(jīng)節(jié) (TG) 的分子變化，進行了分子分析。

結果：
  ICP記錄：ICP 遙測設備被植入 DIO 和對照組大鼠， ICP 連續(xù)測量 30 天。  
雌性 Sprague-Dawley 大鼠對照和高脂肪飲食組植入 ICP 傳感器30天。(a) 14 天 ICP 監(jiān)測期間的 ICP 壓力曲線。(b) 第 0 天腹部脂肪百分比與 ICP 的散點圖。(c) 第 0 天的 ICP 壓力曲線。(d) 手術當天的平均 ICP。(e) 手術當天的壓力頻率直方圖。(f) 第 3 天的 ICP 壓力曲線。(g) 第 3 天的平均 ICP。(h) 第 3 天的壓力頻率直方圖。(i) 第 7 天的 ICP 壓力曲線。(j) 第 7 天的平均 ICP。(k) 第 7 天的壓力頻率直方圖。(l) 第 15 天到第 30 天的 ICP 曲線。(m) ICP 記錄最后 7 天的平均 ICP。(n) 手術后體重減輕和恢復。
 
TG 中的機械閾值、光敏性測試和表達
ODP、OCT視網(wǎng)膜層標本和IOP的評估  
在 CP 的表達
結論：
綜上所述，這項研究首次揭示了 DIO 對具有臨床相關癥狀發(fā)展的 ICP 的影響。這些發(fā)現(xiàn)有助于增加對肥胖對大腦健康的影響以及升高的 ICP 障礙（尤其是 IIH）的神經(jīng)生物學的理解。這種非創(chuàng)傷性升高的 ICP 模型提供了可在未來用于評估潛在機制和潛在 ICP 降低劑以確定其功效的工具。
 

參考文獻：
Westgate, C.S.J., Hagen, S.M., Israelsen, I.M.E. et al. The impact of obesity-related raised intracranial pressure in rodents. Sci Rep 12, 9102 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-13181-6