電生理技術(shù)在楊雄里團(tuán)隊(duì)短暫白光暴露激活感光神經(jīng)細(xì)胞促焦慮的應(yīng)用

光照條件可影響焦慮水平：成年小鼠在幼年時(shí)夜間暴露在昏暗的光線下會(huì)導(dǎo)致類似焦慮的行為；連續(xù)2周白光暴露時(shí)間減少也會(huì)引起焦慮樣行為。

視網(wǎng)膜中存在兩種感光細(xì)胞：視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞，可將感受到的光信號(hào)刺激傳遞給視神經(jīng)。感光視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(ipRGCs)是視網(wǎng)膜上一種特殊類型的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，表達(dá)視黑質(zhì)，也可直接感受光信號(hào)刺激。ipRGCs支配外側(cè)韁核、終紋床核(BNST)和杏仁核等多個(gè)與焦慮癥相關(guān)的腦區(qū)

2023年3月22日復(fù)旦大學(xué)楊雄里、翁史鈞研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志上發(fā)表文章揭示了短暫白光暴露激活表達(dá)視黑質(zhì)的ipRGCs，增加小鼠焦慮水平。
 

1、視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞可能并不介導(dǎo)短暫白光暴露引起的焦慮樣行為

研究人員將小鼠在黑暗環(huán)境適應(yīng)26小時(shí)后短暫暴露在1000勒克斯強(qiáng)度的白光環(huán)境（25分鐘）中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在十字高架實(shí)驗(yàn)和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出焦慮樣行為，在離開(kāi)白光環(huán)境2小時(shí)后這種焦慮也隨之消失。

N-甲基亞硝基脲可快速、特異性誘導(dǎo)視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞凋亡。小時(shí)在接受1到2周N-甲基亞硝基脲處理后，視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞數(shù)量顯著減少，功能也出現(xiàn)明顯障礙，但在接受上述黑暗環(huán)境和短暫白光暴露后仍表現(xiàn)出顯著的焦慮樣行為，這就表明視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞可能并不介導(dǎo)短暫白光暴露引起的焦慮樣行為。

圖1：短暫白光刺激增加小鼠焦慮水平
 

2、ipRGCs-CeA環(huán)路介導(dǎo)光照誘發(fā)的焦慮樣行為

視黑質(zhì)是一種新近發(fā)現(xiàn)的、主要分布于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的光感受器視蛋白，由Opn4基因編碼。Opn4敲除小鼠在接受長(zhǎng)時(shí)間黑暗環(huán)境和短暫白光環(huán)境后進(jìn)行十字高架實(shí)驗(yàn)和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)后并不表現(xiàn)出焦慮樣行為。進(jìn)一步通過(guò)特異性損害ipRGCs后小鼠在接受上述光照暴露后也不表現(xiàn)出焦慮水平。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)分別檢測(cè)小鼠暴露在黑暗環(huán)境和白光環(huán)境中大腦神經(jīng)元激活狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白光環(huán)境顯著激活視交叉上核、腹側(cè)膝狀核、中央杏仁核（CeA)、終紋床核（BNST）等區(qū)域。這些腦區(qū)也接受ipRGCs的支配。

在化學(xué)遺傳學(xué)抑制腹側(cè)膝狀核和BNST腦區(qū)神經(jīng)元活性后在黑暗環(huán)境中明顯促進(jìn)小鼠焦慮水平，但抑制CeA區(qū)域神經(jīng)元并不會(huì)出現(xiàn)類似的情況。在慢性激活ipRGCs-CeA環(huán)路后在黑暗環(huán)境中可增加小鼠焦慮水平，這些結(jié)果表明ipRGCs-CeA環(huán)路介導(dǎo)光照誘發(fā)的焦慮樣行為。
 

圖2：ipRGCs-CeA環(huán)路介導(dǎo)光照誘發(fā)的焦慮樣行為
 

3、糖皮質(zhì)激素受體參與光照引起的焦慮樣行為

 進(jìn)一步分子實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)光照并不影響外周血液和腦脊液皮質(zhì)酮水平，但暴露在光照后能夠促進(jìn)CeA、BNST腦區(qū)糖皮質(zhì)激素受體（GR）蛋白及其磷酸化蛋白水平的升高，基底外側(cè)杏仁核、中縫背核、內(nèi)側(cè)前額葉皮層并不出現(xiàn)這種升高。腹腔注射GR拮抗劑后可明顯阻斷光照引起的焦慮樣行為，這就表明GR參與光照引起的焦慮樣行為。
 

圖3：光照引起大腦糖皮質(zhì)激素受體的變化
 

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)在接受短暫白光刺激后，激活ipRGCs-CeA環(huán)路，并促進(jìn)CeA腦區(qū)糖皮質(zhì)激素受體水平的升高，增加小鼠焦慮水平。

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