全球首例：高分辨率體積3D打印技術(shù)助力可降解醫(yī)療植入物的快速制造

近日，比利時根特大學(xué)Sandra Van Vlierberghe課題組開發(fā)了一種基于巰基-烯化學(xué)反應(yīng)實現(xiàn)光交聯(lián)的
聚ε-己內(nèi)酯（PCL）材料體系，并利用該材料體系首次實現(xiàn)了生物可降解聚酯材料的高分辨率體積3D
打印。作者制備出了迄今為止最小的體積3D打印巰基-烯交聯(lián)聚ε-己內(nèi)酯材料。相對于傳統(tǒng)丙烯酸酯交
聯(lián)的聚ε-己內(nèi)酯材料來說，這種材料的力學(xué)性能提高了10倍以上，材料的交聯(lián)程度及性能具有靈活的
可調(diào)性。這項研究為在高分辨率下快速制造定制化的醫(yī)療植入物開辟了一條新途徑。相關(guān)研究成果發(fā)
表于Advanced Materials上，文章鏈接DOI：10.1002/adma.202210136。

正文

隨著組織工程學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，越來越多生物材料用于修復(fù)組織損傷。近年來，為了
克服傳統(tǒng)組織工程技術(shù)面臨的問題，醫(yī)學(xué)界提出了原位組織再生修復(fù)的概念，該技術(shù)是將具有
生物降解特性的支架直接植入到體內(nèi)缺損部位，利用支架材料固有的生物學(xué)活性和誘導(dǎo)分化能
力來促進體內(nèi)細胞的遷移、增殖和分化來實現(xiàn)缺損組織的修復(fù)。待受損組織修復(fù)后，植入的支
架材料緩慢降解，損傷的機體恢復(fù)如初。聚已內(nèi)酯作為一種優(yōu)良的生物醫(yī)用材料，具有良好的
柔韌性、可加工性、生物相容性和可生物降解性，植入人體后對人體免疫系統(tǒng)無明顯影響，在
體內(nèi)降解后沒有殘留，對于制造醫(yī)療植入物是很好的選擇。

體積3D打印技術(shù)（volumetric 3D-printing, VP）是指將特定圖案的光直接投影到連續(xù)旋轉(zhuǎn)的
樹脂中，實現(xiàn)樹脂固化成型。相對于傳統(tǒng)的光固化3D打印技術(shù)（例如：DLP數(shù)字光處理），體
積3D打印技術(shù)具有成型時間短（僅需數(shù)十秒）、分辨率高（可達微米級）、打印復(fù)雜結(jié)構(gòu)無需
支撐并兼容高粘度（大于4 Pa·s）的樹脂墨水等優(yōu)勢，因此非常適合于特殊病人醫(yī)療植入物的
高效定制。

利用光固化3D打印技術(shù)實現(xiàn)聚ε-己內(nèi)酯材料的成型，一般需要在聚ε-己內(nèi)酯的分子鏈上引入可
以實現(xiàn)光交聯(lián)的官能團。目前，這方面的研究都是通過在聚ε-己內(nèi)酯分子鏈上引入丙烯酸酯基
團來實現(xiàn)。然而，丙烯酸酯交聯(lián)的聚ε-己內(nèi)酯材料存在脆性大、力學(xué)性能不佳的缺點（斷裂強
度< 2 MPa，斷裂伸長率< 49%）。為了克服這一限制，比利時根特大學(xué)Sandra Van Vlierb
erghe課題組將巰基-烯交聯(lián)引入聚ε-己內(nèi)酯材料，開發(fā)了一種新的材料體系。所制備的材料與
目前性能最好的光交聯(lián)聚ε-己內(nèi)酯材料相比，斷裂強度和斷裂伸長率提高了10倍以上。這種結(jié)
果歸因于交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中均勻的拓撲結(jié)構(gòu)以及所涉及的階躍生長聚合機制。在本文中，作者實現(xiàn)了
這種材料的高分辨率體積3D打印，3D打印結(jié)構(gòu)的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)具有可調(diào)性并展現(xiàn)出優(yōu)異的力學(xué)性
能。在具體的研究中，作者首先通過兩步、一鍋法合成了兩端具有烯烴官能團的線性聚ε-己內(nèi)
酯（Scheme 1），并通過核磁共振譜圖確認了目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（Figure 1）。

作者進一步將兩端具有烯烴官能團的線性聚ε-己內(nèi)酯與具有四個巰基官能團的交聯(lián)劑混合，
制備了可光交聯(lián)的聚ε-己內(nèi)酯材料體系。通過控制線性聚ε-己內(nèi)酯分子鏈的長度（Mc），
可以方便地調(diào)節(jié)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的疏密程度。作者研究了具有不同Mc的聚ε-己內(nèi)酯材料的光流變
性（Figure 2）。實驗數(shù)據(jù)表明，Mc對凝膠點(即G’和G”的交點坐標(biāo))沒有明顯的影響，
較高的Mc僅能使凝膠點出現(xiàn)的時間略微延遲�；�于橡膠彈性理論，可以實現(xiàn)對階躍生長
的交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)進行預(yù)測，以獲得與預(yù)期目標(biāo)相符的聚ε-己內(nèi)酯交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。作者研究
了具有不同交聯(lián)程度的聚ε-己內(nèi)酯材料的耐候性能、力學(xué)強度和可生物降解性。

作者研究了線性聚ε-己內(nèi)酯分子鏈的長度（Mc）對交聯(lián)材料各方面性能的影響。Mc 越小
交聯(lián)密度越高，Mc越大交聯(lián)密度越低。DSC數(shù)據(jù)表明，隨著Mc的增加，巰基-烯交聯(lián)的
聚ε-己內(nèi)酯的熔融溫度呈上升趨勢（Figure 3A）。加速降解試驗(即將材料暴露于5 M
NaOH中)的結(jié)果表明降解速率對Mc有很強的依賴性，更高的交聯(lián)密度(即降低Mc)會加速
降解（Figure 3B）。為了模擬材料在生理條件下的降解行為，將材料在37 °C的磷酸鹽
緩沖液中降解一個月。結(jié)果表明，在各種交聯(lián)程度的材料中都沒有明顯的降解發(fā)生（Figure
3C）。應(yīng)力-應(yīng)變曲線顯示，材料在拉伸過程中會發(fā)生明顯的塑性變形，隨著Mc的增加塑
性變形更加明顯（Figure 3D）。與丙烯酸酯交聯(lián)的聚ε-己內(nèi)酯材料相比，本研究開發(fā)的
巰基-烯交聯(lián)聚ε-己內(nèi)酯材料在斷裂伸長率和斷裂強度方面均有明顯的提升（Figure 3E,F）
 

基于體積3D打印技術(shù)，作者將定制圖案投影到雙烯烴官能化的線性聚ε-己內(nèi)酯與四巰基交聯(lián)劑的
混合墨水中，實現(xiàn)了快速、高分辨率地制備定制化的三維結(jié)構(gòu)。作者對打印參數(shù)進行了優(yōu)化，同
時制定了打印結(jié)構(gòu)的篩選標(biāo)準(zhǔn)（Figure 4）。按照作者制定的篩選標(biāo)準(zhǔn)，3D打印的管狀結(jié)構(gòu)通常
可以被劃分為三種狀態(tài)。過短的投影時間會導(dǎo)致打印產(chǎn)物成為一個未完全固化的團聚物，未固化
的部分粘性很大并沒有預(yù)期的規(guī)整形狀；相反，過長的投影時間導(dǎo)致管狀產(chǎn)品中央的孔道也被固
化的樹脂所填充；合適的投影時間可以使3D打印的管狀結(jié)構(gòu)具有符合預(yù)期的完美形狀和較高的規(guī)
整度。

作者基于所開發(fā)的巰基-烯交聯(lián)聚ε-己內(nèi)酯材料體系，通過體積3D打印技術(shù)制備了復(fù)雜的金剛石晶
體三維結(jié)構(gòu)和人工血管結(jié)構(gòu)（Figure 5）。該血管結(jié)構(gòu)具有900 μm的中心通道和400 μm的壁厚，
證實所開發(fā)的材料體系可以通過體積3D打印技術(shù)實現(xiàn)高精度的成型。并且3D打印的結(jié)構(gòu)具有豐富
的微觀孔隙，利于人體細胞的遷入和組織的再生與修復(fù)。

最后，作者評估了3D打印聚ε-己內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的生物相容性和細胞毒性。體外和體內(nèi)實驗結(jié)果表明，3D
打印結(jié)構(gòu)對小鼠干細胞的活力和代謝活性以及小鼠的健康沒有明顯的影響（Figure 6）。因此，通過
體積3D打印技術(shù)制備的巰基-烯交聯(lián)聚ε-己內(nèi)酯結(jié)構(gòu)是無毒和完全生物相容的。

總結(jié)

Sandra Van Vlierberghe課題組開發(fā)了基于巰基-烯化學(xué)反應(yīng)實現(xiàn)光交聯(lián)的聚ε-己內(nèi)酯材料體系，并首次
實現(xiàn)了生物可降解聚酯材料的體積3D打印�；�于先進的體積3D打印技術(shù)，可以在高分辨率下快速制備具
有定制化外形的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。在本研究中，作者實現(xiàn)了巰基-烯交聯(lián)聚ε-己內(nèi)酯材料體系迄今為止最高分辨
率的3D打印。這項研究為高效制造具有定制化結(jié)構(gòu)的可降解醫(yī)療植入物開辟了新的途徑。

文獻詳情：

Quinten Thijssen, Astrid Quaak, Joseph Toombs, Elly De Vlieghere, Laurens Parmentier, Hayden
Taylor,Sandra Van Vlierberghe*. Volumetric printing of thiol-ene photo-cross-linkablepoly(ε-cap
rolactone):a tunable material platform serving biomedical applications,
Adv.Mater. , 2023 , https://doi.org/10.1002/adma.202210136.