抗體偶聯(lián)藥物 ADC 的結(jié)構(gòu)特性和作用機(jī)制及其應(yīng)用方向
2022 年 11 月，美國(guó) FDA 加速批準(zhǔn)了靶向 FR 的抗體-偶聯(lián)藥物 Elahere® (Mirvetuximab soravtansine-gynx) 上市，這是用于鉑耐藥卵巢癌的 ADC 藥物[1] 。今年 2 月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了 HER ADC 注射用德曲妥珠單抗 (Enhertu®) 在國(guó)內(nèi)上市，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性承認(rèn)乳腺癌這是該藥在中國(guó)首次獲批，為乳腺癌治療提供了新的選擇。ADC 藥物持續(xù)火出圈，在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域掀起了重大變革，并逐漸成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)。讓我們走進(jìn)抗腫瘤 “魔法子彈” ADC 的變革和成長(zhǎng)之路，細(xì)數(shù)成功之果，共看未來(lái)挑戰(zhàn)。
圖 1. ADC 藥物的結(jié)構(gòu)和特性
ADC 通過(guò)不同方法殺死癌細(xì)胞 (圖 2)，其具體作用機(jī)制已在前面推文中有過(guò)詳細(xì)的介紹 (見(jiàn)推文：腫瘤靶向治療的新浪潮：ADC)。此外 ADC 的抗體成分與免疫效應(yīng)細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，包括 CDC (補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性)、ADCC (抗體依賴性細(xì)胞毒性) 和 ADCP (抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用) 效應(yīng)。
圖 2. ADC 的主要核心作用機(jī)制[3]
ADC 的抗體成分與免疫效應(yīng)細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫（右圖自上至下依次為 CDC、ADCC 和 ADCP 效應(yīng)）。
自 2000 年第一個(gè) ADC 藥物 Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin) 獲得 FDA 批準(zhǔn)上市-撤市-再上市的 “坎坷發(fā)展” 以來(lái)，截止至今全球已有多款 ADC 藥物獲批上市 (表 1)。已上市的 ADC 藥物均應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤[5] 和實(shí)體瘤治療[1] ，比如乳腺癌、彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤以及尿路上皮癌等。經(jīng)過(guò)五十多年的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化，ADC 藥物密集獲批進(jìn)入爆發(fā)期，從 2015 年到 2022 年全球 ADC 市場(chǎng)規(guī)模的增長(zhǎng)率高達(dá) 52%；截止 2022 年，已上市 ADC 藥物的銷量總額已接近 70 億美元，ADC 產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模還在持續(xù)增長(zhǎng)，據(jù)文獻(xiàn)預(yù)測(cè) 2026 年 ADC 藥物的銷售額將超 164 億美元[3] 。全球范圍內(nèi)，在研 ADC 的前十大公司，譬如 Seagen、Roche AbbVie 等。截止至今，全球已有 1862 項(xiàng) ADC 藥物注冊(cè)臨床試驗(yàn)，研發(fā)熱度最高的仍舊是腫瘤方向，但在研的 ADC 產(chǎn)品適應(yīng)癥擴(kuò)展到了自身免疫疾病、代謝疾病等方向。相較于國(guó)外市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)的 ADC 藥物開(kāi)發(fā)暫時(shí)處于臨床前開(kāi)發(fā)和實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，目前榮昌生物已取得了突破性的進(jìn)展， Aidixi® (2021 年 6 月 9 日，榮昌生物的 HER2-ADC 藥物獲得上市批準(zhǔn)) 是中國(guó)自主研發(fā)上市的 ADC 藥物元[6] 。
表 1. 已上市 ADC 藥物基本信息[4]
ADC 技術(shù)發(fā)展歷程
ADC 藥物抗體的選擇是多元的，但連接子、毒素種類、偶聯(lián)方式是有限的， 三者之間不同的搭配選擇，均會(huì)影響到 ADC 藥物的臨床效果。ADC 藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是其成功的核心，縱觀已上市的 ADC 藥物，可以根據(jù)藥物選擇和技術(shù)特點(diǎn)分為三代。
圖 3. ADC 藥物開(kāi)發(fā)的發(fā)展歷程[3]
第一代 ADC
第一代早期探索階段的ADC，以Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin) 和Besponsa® (Inotuzumab ozogamicin)(圖4) 為例，采用鼠源的抗體、酸可裂解的 linker 和高活性毒素 Calicheamicin 偶聯(lián)而成。理論上來(lái)說(shuō)，酸水解 linker 在血液循環(huán)生理 pH 下能保持穩(wěn)定，被靶細(xì)胞內(nèi)化后在酸性條件下進(jìn)行水解釋放殺傷性毒素
第二代 ADC
吸取第一代 ADC 藥物 linker 不穩(wěn)定的經(jīng)驗(yàn)，第二代 ADC 豐富了 linker 的種類。以 Kadcyla® (Trastuzumab emtansine，T-DM1) 為代表的不可裂解 linker (圖 5)，ADC 被細(xì)胞內(nèi)化后待完全消化降解后才能釋放毒素，保證了藥物在系統(tǒng)循環(huán)中的安全性；Adcetris® (brentuximab vedotin) 所使用的組織蛋白酶可裂解的肽類 linker，內(nèi)化后的 ADC 上linker 被組織蛋白酶識(shí)別并降解
圖 5. Kadcyla 結(jié)構(gòu)示意圖[2]
圖 6. Adcetris 結(jié)構(gòu)示意圖[2]
第三代 ADC
圖 7. Enhertu 結(jié)構(gòu)示意圖[3]
圖 8. 未來(lái) ADC 的發(fā)展方向[7]
雙特異性抗體技術(shù)的進(jìn)步為 ADC 的創(chuàng)新帶來(lái)了更多的可能性, 這些 ADC 設(shè)計(jì)可以改善抗體內(nèi)化并提高腫瘤特異性。
一方面雙抗更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞，增加藥物的安全性；另一方面通過(guò)交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞，在提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞效率的同時(shí)，進(jìn)一步通過(guò)減少受體蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，達(dá)到更好的治療效果。
例如 Zymeworks 的 Zanidatamab Zovodotin (ZW-49，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性 HER2 表達(dá)或 HER2 擴(kuò)增的癌癥的相關(guān)研究)，它的母體單抗分別為Trastuzumab (曲妥珠) 和 Pertuzumab (帕妥珠)[8]，在小鼠腫瘤模型中，ZW49 表現(xiàn)出強(qiáng)的抗腫瘤活性。
還可以開(kāi)發(fā)采用兩種不同細(xì)胞毒性劑作為有效載荷的雙有效載荷 ADC 來(lái)降低耐藥性，例如下圖，設(shè)計(jì)了一種同時(shí)含有 MMAE 和 MMAF 的均質(zhì)抗 HER2 ADC，并在異種移植小鼠模型中發(fā)揮了比相應(yīng)的單一有效載荷 ADC 的共同給藥更顯著的抗腫瘤活性。
服務(wù)全球 ADC 的研發(fā)與生產(chǎn)，擁有 1000+ 的 ADC 相關(guān)產(chǎn)品，戳下圖，見(jiàn)更多產(chǎn)品
強(qiáng)大的合成能力與經(jīng)驗(yàn) MCE 配備強(qiáng)大的技術(shù)人才團(tuán)隊(duì)和國(guó)際先進(jìn)的設(shè)備，對(duì)于 ADC 產(chǎn)品，我們擁有豐富的研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，并與 Abbvie 和 AstraZeneca 等知名藥企建立合作關(guān)系。
根據(jù)客戶要求合成不同類型的 ADC 產(chǎn)品，確保產(chǎn)品的有效性與一致性，始終保證優(yōu)質(zhì)高效的服務(wù)品質(zhì)。MCE 能夠提供 ADC 相關(guān)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、合成、分析、純化、優(yōu)化、檢測(cè)和評(píng)估等一站式服務(wù).
■ 相關(guān)服務(wù)
MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)
參考文獻(xiàn)
1. FDA D.I.S.C.O. Burst Edition: FDA approval of Elahere (mirvetuximab soravtansine-gynx) for FRα positive, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer
2. Sheyi R et al. Linkers: An Assurance for Controlled Delivery of Antibody-Drug Conjugate. Pharmaceutics. 2022;14(2):396.
3. Zhiwen Fu, Shijun L, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.
4. Fu Z, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.
5. Foster JB, et al. New developments in immunotherapy for pediatric leukemia. Curr Opin Pediatr. 2018;30(1):25-29.
6. Emma D Deeks. Disitamab Vedotin: First Approval.Drugs. 2021 Nov;81(16):1929-1935.
7. Paolo Tarantino, et al. Antibody-drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies. CA Cancer J Clin. 2022 Mar;72(2):165-182.
8. Funda Meric-Bernstam, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study.Lancet Oncol. 2022 Dec;23(12):1558-1570.
9. Chisato M Yamazaki, Aiko Yamaguchi,et al. Antibody-drug conjugates with dual payloads for combating breast tumor heterogeneity and drug resistance. Nat Commun. 2021 Jun 10;12(1):3528.
10. Brian H White, Kerry Whalen, et al.Discovery of an SSTR2-Targeting Maytansinoid Conjugate (PEN-221) with Potent Activity in Vitro and in Vivo.J Med Chem. 2019 Mar 14;62(5):2708-2719.
ADC, 偶聯(lián)藥物的超級(jí) “子彈”
1897 年，德國(guó)科學(xué)家保羅•埃利希 (Paul Ehrlich) 率先提出將有毒化合物輸送至不健康細(xì)胞的 “魔法子彈” 理論 (見(jiàn)推文： “魔法子彈” ADC)，他的想法后來(lái)演變成今天的抗體-藥物偶聯(lián)物 (Antibody-Drug Conjugate，ADC)。 ADC 利用連接子將靶向特異性抗原的單克隆抗體和小分子細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)組合而成，同時(shí)具有抗體-抗原特異性識(shí)別的腫瘤靶向性和小分子藥物的強(qiáng)大殺傷能力[2]。相較于傳統(tǒng)的癌癥治療藥物，ADC 藥物不僅通過(guò)增加有效載荷降低了毒性，還通過(guò)其抗體藥物特性提高了藥物的最大耐受劑量。圖 1. ADC 藥物的結(jié)構(gòu)和特性
圖 2. ADC 的主要核心作用機(jī)制[3]
ADC 的抗體成分與免疫效應(yīng)細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫（右圖自上至下依次為 CDC、ADCC 和 ADCP 效應(yīng)）。
自 2000 年第一個(gè) ADC 藥物 Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin) 獲得 FDA 批準(zhǔn)上市-撤市-再上市的 “坎坷發(fā)展” 以來(lái)，截止至今全球已有多款 ADC 藥物獲批上市 (表 1)。已上市的 ADC 藥物均應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤[5] 和實(shí)體瘤治療[1] ，比如乳腺癌、彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤以及尿路上皮癌等。經(jīng)過(guò)五十多年的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化，ADC 藥物密集獲批進(jìn)入爆發(fā)期，從 2015 年到 2022 年全球 ADC 市場(chǎng)規(guī)模的增長(zhǎng)率高達(dá) 52%；截止 2022 年，已上市 ADC 藥物的銷量總額已接近 70 億美元，ADC 產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模還在持續(xù)增長(zhǎng)，據(jù)文獻(xiàn)預(yù)測(cè) 2026 年 ADC 藥物的銷售額將超 164 億美元[3] 。全球范圍內(nèi)，在研 ADC 的前十大公司，譬如 Seagen、Roche AbbVie 等。截止至今，全球已有 1862 項(xiàng) ADC 藥物注冊(cè)臨床試驗(yàn)，研發(fā)熱度最高的仍舊是腫瘤方向，但在研的 ADC 產(chǎn)品適應(yīng)癥擴(kuò)展到了自身免疫疾病、代謝疾病等方向。相較于國(guó)外市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)的 ADC 藥物開(kāi)發(fā)暫時(shí)處于臨床前開(kāi)發(fā)和實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，目前榮昌生物已取得了突破性的進(jìn)展， Aidixi® (2021 年 6 月 9 日，榮昌生物的 HER2-ADC 藥物獲得上市批準(zhǔn)) 是中國(guó)自主研發(fā)上市的 ADC 藥物元[6] 。
表 1. 已上市 ADC 藥物基本信息[4]ADC 技術(shù)發(fā)展歷程
圖 3. ADC 藥物開(kāi)發(fā)的發(fā)展歷程[3]
第一代 ADC
[6] 。然而，第一代 ADC 藥物因?yàn)?Linker 在代謝過(guò)程中不穩(wěn)定存在脫靶效應(yīng)，此外第一代 ADC 還存在半衰期短、治療窗口不足、免疫原性和藥物異質(zhì)性等缺陷。
圖 4. Mylotarg 和 Besponsa 結(jié)構(gòu)示意圖[2]
圖 4. Mylotarg 和 Besponsa 結(jié)構(gòu)示意圖[2]第二代 ADC
[6] ，釋放出的毒素分子還可產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，擴(kuò)大了ADC 產(chǎn)品的應(yīng)用功能 (圖 6)。其中 Adcetris® 所采用的 Drug-linker conjugates 由 Seagen 開(kāi)發(fā)，總共有 5 個(gè)上市的 ADC 產(chǎn)品使用了該結(jié)構(gòu)，是目前使用最為廣泛的 Drug-linker conjugates。
二代 ADC 在 linker 上的改進(jìn)實(shí)現(xiàn)了更好的血液循環(huán)穩(wěn)定性，此外在毒素分子和偶聯(lián)方式上的更新也提高了 ADC 產(chǎn)品的水溶性，解決了一代 ADC 易抗體聚集的問(wèn)題。然而，二代 ADC 還存在脫靶毒性、抗藥性、藥物異質(zhì)性等未被解決的問(wèn)題。
圖 5. Kadcyla 結(jié)構(gòu)示意圖[2]
圖 6. Adcetris 結(jié)構(gòu)示意圖[2]第三代 ADC
三代 ADC 通過(guò)全方位的研發(fā)和改進(jìn)解決了前兩代藥物的不足，代表產(chǎn)品為 Padcev® 、Enhertu® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 。例如同為 HER2 靶向的 ADC，與 Kadcyla 相比，Enhertu® 在抗體選擇上抗體部分均為曲妥珠單抗，但在毒素分子、連接子及偶聯(lián)方式等方面多有所不同。Kadcyla® 由曲妥珠單抗和微管抑制劑 DM1 經(jīng)硫醚鍵連接而成，DAR 值約為 3.5,；Enhertu® (ado-trastuzumab emtansine) 的小分子 DXd 是一種 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑，DAR 值約為 8。此外 Enhertu 采用了一種四肽連接子，可被細(xì)胞中的蛋白酶剪切；Enhertu 具有旁殺效應(yīng) 而 Kadcyla 沒(méi)有。
三代 ADC 采用完全人源化的抗體，降低免疫原性；選擇親水性的 linker，不僅可以平衡高載荷帶來(lái)的疏水性，還可以避免免疫系統(tǒng)干擾、延長(zhǎng)藥物在血液循環(huán)中的保留時(shí)間和效力；采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，提高 ADC 均一度和穩(wěn)定性，展現(xiàn)出更低的脫靶毒性和更好的藥代動(dòng)力學(xué)效率。
圖 7. Enhertu 結(jié)構(gòu)示意圖[3]ADC 分子， 未來(lái)發(fā)展方向在何方？
新一代的 ADC 已經(jīng)取得了很大的成功，已上市的或在研的藥物已經(jīng)給出了非常優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，特別是在難治腫瘤或腫瘤末期治療方面。然而，ADC 藥物但仍有一些局限性和較大的改善空間，包括如何解決藥代動(dòng)力學(xué)的復(fù)雜性，增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性、提升藥物療效以及耐藥性等。
圖 8. 未來(lái) ADC 的發(fā)展方向[7]
一方面雙抗更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞，增加藥物的安全性；另一方面通過(guò)交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞，在提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞效率的同時(shí)，進(jìn)一步通過(guò)減少受體蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，達(dá)到更好的治療效果。
例如 Zymeworks 的 Zanidatamab Zovodotin (ZW-49，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性 HER2 表達(dá)或 HER2 擴(kuò)增的癌癥的相關(guān)研究)，它的母體單抗分別為Trastuzumab (曲妥珠) 和 Pertuzumab (帕妥珠)[8]，在小鼠腫瘤模型中，ZW49 表現(xiàn)出強(qiáng)的抗腫瘤活性。
還可以開(kāi)發(fā)采用兩種不同細(xì)胞毒性劑作為有效載荷的雙有效載荷 ADC 來(lái)降低耐藥性，例如下圖，設(shè)計(jì)了一種同時(shí)含有 MMAE 和 MMAF 的均質(zhì)抗 HER2 ADC，并在異種移植小鼠模型中發(fā)揮了比相應(yīng)的單一有效載荷 ADC 的共同給藥更顯著的抗腫瘤活性。
圖 9. 含有 MMAE 和 MMAF 的均質(zhì)抗 HER2 ADC[9]
還有一種策略其主要目的是降低 ADC 的分子量，提高對(duì)腫瘤組織的穿透效率和有效載荷遞送。例如，PEN-221 是一種由 DM-1 與 靶向生長(zhǎng)抑素受體 2 的多肽鏈偶聯(lián)而成的 ADC (分子量遠(yuǎn)低于傳統(tǒng) ADC 中 IgG 分子的 150 kDa)[10]。此外，有效載荷不再局限于標(biāo)準(zhǔn)的毒素分子，例如 Mirzotamab clezutoclax 是一種靶向 B7-H3 的 ADC，它采用促進(jìn)細(xì)胞凋亡的新型 BCL-XL 抑制劑作為有效載荷�？傊�，未來(lái) ADC 的創(chuàng)新方向不僅要優(yōu)化現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，還要進(jìn)行新的拓展和創(chuàng)新。
MCE 的服務(wù)優(yōu)勢(shì)
■ 豐富的產(chǎn)品種類服務(wù)全球 ADC 的研發(fā)與生產(chǎn)，擁有 1000+ 的 ADC 相關(guān)產(chǎn)品，戳下圖，見(jiàn)更多產(chǎn)品
強(qiáng)大的合成能力與經(jīng)驗(yàn) MCE 配備強(qiáng)大的技術(shù)人才團(tuán)隊(duì)和國(guó)際先進(jìn)的設(shè)備，對(duì)于 ADC 產(chǎn)品，我們擁有豐富的研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，并與 Abbvie 和 AstraZeneca 等知名藥企建立合作關(guān)系。 根據(jù)客戶要求合成不同類型的 ADC 產(chǎn)品，確保產(chǎn)品的有效性與一致性，始終保證優(yōu)質(zhì)高效的服務(wù)品質(zhì)。MCE 能夠提供 ADC 相關(guān)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、合成、分析、純化、優(yōu)化、檢測(cè)和評(píng)估等一站式服務(wù).
■ 相關(guān)服務(wù)
| 相關(guān)產(chǎn)品 |
| Trastuzumab emtansine Trastuzumab emtansine 結(jié)合了 HER2 靶向的曲妥珠單抗的抗腫瘤特性以及微管抑制劑 DM1 的細(xì)胞毒活性，可用于晚期乳腺癌的研究。 |
| Gemtuzumab ozogamicin Gemtuzumab ozogamicin 是由靶向 CD33 的單克隆抗體和 Calicheamicin 的細(xì)胞毒性衍生物組成，可用于急性髓系白血病的研究。 |
| Trastuzumab deruxtecan Trastuzumab deruxtecan 由人源化抗 HER2 抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑組成，可用于 HER2 陽(yáng)性乳腺癌和胃癌的研究。 |
| Disitamab vedotin Disitamab vedotin 是由抗 HER2 的單克隆抗體和毒素分子 MMAE 組成，用于 HER2 陽(yáng)性的胃癌研究。 |
| Sacituzumab govitecan Sacituzumab govitecan (IMMU-132) 由靶向 Trop-2 的抗體和毒素分子 SN-38，用于三陰性乳腺癌和膀胱癌的研究中。 |
| Brentuximab vedotin Brentuximab vedotin 由抗 CD30 抗體和 毒素分子 MMAE 組成，可用于復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤的研究。 |
| Belantamab mafodotin Belantamab mafodotin 是由抗 B 細(xì)胞成熟抗原 (BCMA) 單克隆抗體和 MMAF 毒素分子構(gòu)成，可用于骨髓瘤的研究中。 |
參考文獻(xiàn)
1. FDA D.I.S.C.O. Burst Edition: FDA approval of Elahere (mirvetuximab soravtansine-gynx) for FRα positive, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer
2. Sheyi R et al. Linkers: An Assurance for Controlled Delivery of Antibody-Drug Conjugate. Pharmaceutics. 2022;14(2):396.
3. Zhiwen Fu, Shijun L, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.
4. Fu Z, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.
5. Foster JB, et al. New developments in immunotherapy for pediatric leukemia. Curr Opin Pediatr. 2018;30(1):25-29.
6. Emma D Deeks. Disitamab Vedotin: First Approval.Drugs. 2021 Nov;81(16):1929-1935.
7. Paolo Tarantino, et al. Antibody-drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies. CA Cancer J Clin. 2022 Mar;72(2):165-182.
8. Funda Meric-Bernstam, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study.Lancet Oncol. 2022 Dec;23(12):1558-1570.
9. Chisato M Yamazaki, Aiko Yamaguchi,et al. Antibody-drug conjugates with dual payloads for combating breast tumor heterogeneity and drug resistance. Nat Commun. 2021 Jun 10;12(1):3528.
10. Brian H White, Kerry Whalen, et al.Discovery of an SSTR2-Targeting Maytansinoid Conjugate (PEN-221) with Potent Activity in Vitro and in Vivo.J Med Chem. 2019 Mar 14;62(5):2708-2719.
標(biāo)簽：
抗體偶聯(lián)藥物 ADC Linker
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