神經(jīng)系列專題之從小鼠身上尋找阿爾茨海默癥治療突破口

“阿爾茨海默癥就像是在公園散步。只是患上阿爾茨海默癥后，我的公園總是在變。”英國著名的幻想小說家特里·普拉切特晚年確診后，在他的著述里這樣形容。

作為一種以進行性認知障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是老年期最常見的癡呆類型之一�；颊邥�從一開始的反復提問、丟三落四，發(fā)展到不停迷路走失，最后進入生活難以自理的全面衰退狀態(tài)。隨著當前社會患者人數(shù)的激增，加快疾病防治進程已是迫在眉睫。
 

AD疾病臨床研究

AD的臨床表現(xiàn)主要包括記憶障礙、語言障礙、執(zhí)行功能障礙、視空間技能障礙、注意力障礙等高級認知功能受損，以及情感行為改變、精神癥狀等非認知功能受損[1]。其發(fā)病原因和機制目前尚不完全明確，目前主流觀點認為，AD的特征性病理變化是腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的異常沉積形成淀粉樣斑塊（senile plaques），以及Tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，兩者的出現(xiàn)最終導致腦部神經(jīng)元凋亡和突觸功能障礙。
 

常見的AD小鼠模型

該疾病目前批準的部分藥物并無緩解疾病進程的作用。這種無藥可醫(yī)的現(xiàn)象一定程度源于當前的動物疾病模型未能全面模擬已知的發(fā)病過程及病理特征全貌，進而難以完全了解其發(fā)病機制。

Ⅰ衰老類小鼠模型
衰老是AD發(fā)病過程中關(guān)鍵因素，衰老類小鼠模型是以衰老為AD病因，通過各種手段促進或誘導動物的衰老（包括自然衰老）來構(gòu)建動物模型。

1.自然衰老模型
在早期的AD研究中，學者們通過將1-2月齡的大小鼠日常維持飼養(yǎng)到小鼠18-24月齡來構(gòu)建衰老動物模型。該小鼠建模簡單，在衰老期時出現(xiàn)腦內(nèi)神經(jīng)元變性、行為和記憶障礙等與臨床患者相似的各種病理特征。但其建模時間較久，飼養(yǎng)周期一般超過15個月；小鼠進入老齡期后容易并發(fā)其他衰老類疾病，小鼠健康狀態(tài)較差易死亡，群體中難以保持個體狀態(tài)一致性。

2. D-半乳糖誘導衰老模型
D-半乳糖能加速細胞的衰老與凋亡，最終致使機體產(chǎn)生類自然衰老特征。D-半乳糖通過皮下注射多周后，可誘導小鼠表現(xiàn)出學習記憶力減退、行動遲緩、神經(jīng)元數(shù)目減少、腦組織中超氧化物歧化酶SOD活性下降等與老年小鼠相近的特征。

3. 快速衰老模型
該類模型主要指SAMP8小鼠模型，當前已經(jīng)廣泛應用于老齡化疾病的研究中，SAMP8小鼠在6月齡之后進入老化加速期，將表現(xiàn)出學習記憶減退、Aβ沉積等與年齡相關(guān)的AD臨床特征。該小鼠具有飼養(yǎng)周期短、衰老特征明顯的優(yōu)點，但繁殖能力差，價格相比其他模型小鼠較貴。

盡管衰老模型能較真實重現(xiàn)AD的退行性病變過程，但衰老只是AD發(fā)病的危險因素，并不能保證老齡小鼠就一定表現(xiàn)出AD的病癥，因此衰老動物模型不能真正代替AD模型。

Ⅱ Aβ誘導AD模型
Aβ誘導AD模型是通過在海馬CA1區(qū)或者側(cè)腦室注射Aβ片段，誘發(fā)小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)Aβ沉積形成淀粉樣斑塊。該小鼠具有腦內(nèi)Aβ沉積明顯、淀粉樣斑塊周圍星形膠質(zhì)細胞增殖、小鼠行為呆滯、學習記憶認知功能障礙等AD病理表現(xiàn)；但其造模過程技術(shù)難度高，Aβ所誘導的病理表現(xiàn)容易聚集在注射部位，而不是像AD患者腦內(nèi)的彌散狀態(tài)。

Ⅲ 基因編輯小鼠模型
在現(xiàn)階段研究中，所使用到的AD小鼠基因編輯模型主要是將人類AD相關(guān)基因通過轉(zhuǎn)基因的手段轉(zhuǎn)入小鼠基因組中，使小鼠表現(xiàn)出AD的病理特征。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，大部分小鼠模型圍繞淀粉樣斑塊病理學（相關(guān)基因APP、PSEN1）構(gòu)建而成，而涉及Tau蛋白異常聚集病理學（相關(guān)基因MAPT）的小鼠模型較少。目前文獻中使用頻率較高（>200）的小鼠模型分別是APP/PS1模型、5xFAD模型、Tg2576模型、3xTg-AD模型[2]。下一期「神經(jīng)疾病研究」專題我們講重點介紹這幾類AD相關(guān)的基因編輯模型。

AD相關(guān)的動物模型統(tǒng)計數(shù)據(jù)[2]

神經(jīng)疾病小鼠模型推薦

不僅僅是阿爾茨海默癥，包括亨廷頓癥、漸凍癥等神經(jīng)退行性疾病的療法開發(fā)都依舊乏善可陳。針對此類神經(jīng)疾病，賽業(yè)生物開發(fā)了一系列基因編輯小鼠模型，同時針對研究人員的需求，也可定制或合作開發(fā)基因編輯小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、點突變、人源化小鼠模型及大小鼠手術(shù)疾病模型，加速神經(jīng)藥效學驗證實驗的開展。