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血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）中新的免疫檢查點(diǎn)HLA-E的應(yīng)用

瀏覽次數(shù)：472　發(fā)布日期：2023-6-13　來(lái)源：https://www.activeinhibitor.com/xw/1123.html

腫瘤免疫大新聞！血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）中現(xiàn)身新的免疫檢查點(diǎn) – HLA-E

　　初綻頭角，免疫檢查點(diǎn)

　　免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)認(rèn)為免疫系統(tǒng)就像一支 “作戰(zhàn)優(yōu)良” 的部隊(duì)一般，能夠持續(xù)地監(jiān)視體內(nèi)出現(xiàn)的異常細(xì)胞，識(shí)別并摧毀它們。同樣地，免疫系統(tǒng)可通過(guò)癌癥免疫周期對(duì)抗殺死部分腫瘤細(xì)胞�？赡[瘤細(xì)胞似乎有 “免死金牌” 一般，總神奇般 “死灰復(fù)燃”，人們對(duì)此很是困惑。直到 2006 年，Allison 提出免疫檢查點(diǎn)，指程序性死亡受體及其配體，存在于免疫系統(tǒng)中，擔(dān)負(fù)著上調(diào)或下調(diào)免疫系統(tǒng)信號(hào)的作用

　　簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，凡是可以影響免疫反應(yīng)的重要靶點(diǎn)，都屬于免疫檢查點(diǎn)。最家喻戶曉的免疫檢查點(diǎn)便是 2018 年榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的 PD-1 和 CTLA-4，其具有免疫抑制功能，隨后腫瘤免疫治療開(kāi)始進(jìn)入廣大群眾的視野。這不，研究人員又發(fā)現(xiàn)了 HLA-E 這一新的免疫檢查點(diǎn)，讓我們來(lái)一探究竟~

　　新的突破， HLA-E

　　看到下面這張圖，是否又重新喚起了你兒時(shí)的記憶，NO，NO，NO，這可是 Cancer Cell 的期刊封面。近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)表題為 “Immune checkpoint HLA-E: CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance” 的封面研究論文

Cancer Cell 封面（圖片來(lái)源：Cancer Cell 期刊官網(wǎng)）

　　對(duì)于腫瘤細(xì)胞與不同類型的免疫細(xì)胞之間的免疫檢查點(diǎn)分子對(duì)及 ICBs 的研究，大多聚焦于實(shí)體腫瘤原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移灶中，對(duì) CTCs 中腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視探索很少關(guān)注。在這篇文章中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）與 NK 細(xì)胞間的一種新的免疫檢查點(diǎn)-- HLA-E，闡述了 CTC 通過(guò)免疫檢查點(diǎn)分子對(duì) HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 細(xì)胞監(jiān)視的新機(jī)制。作者巧妙地選取了西游記作為封面素材，將 CTC 喻為各路偽裝的妖精，通過(guò)扮弱等 “綠茶” 手段騙取唐三藏（血小板）的信任，并誤導(dǎo)豬八戒（HLA-E）來(lái)保護(hù)自己，阻止孫悟空（NKs）對(duì)妖精（CTC）的攻擊。形象生動(dòng)地循解釋了 CTCs 與 NK 細(xì)胞之間的相互作用。

　　■ 移動(dòng)的 "種子"

　　循環(huán)腫瘤細(xì)胞 CTC

　　1869 年，Ashworth 首次提出循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating tumor cells, CTCs）的概念，目前是指存在于外周血中的各類腫瘤細(xì)胞。血液循環(huán)是腫瘤從原發(fā)病灶向遠(yuǎn)處器官擴(kuò)散的主要途徑。CTC 就像一粒 “種子”，通過(guò)血液循環(huán)，經(jīng)侵襲、內(nèi)滲、循環(huán)、外滲和定殖5個(gè)步驟，最終發(fā)展成為惡性腫瘤（圖 1）。

　　圖 1. 血液傳播過(guò)程中 CTC-血液相互作用示意圖

　　■ 發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證

　　CTC 中新的免疫檢查點(diǎn)分子對(duì) HLA-E: CD94-NKG2A

　　為研究 CTCs 的相關(guān)轉(zhuǎn)移機(jī)制，采集了胰腺導(dǎo)管腺癌患者的原發(fā)性腫瘤、肝轉(zhuǎn)移灶以及肝門靜脈（hepatic portal vein, HPV）中的血液進(jìn)行活檢，并利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù) （scRNA-seq）等技術(shù)，分析其轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征和基因表達(dá)差異（圖 2A）。結(jié)果顯示，血液循環(huán)中觀察到 CTCs 和 NK 細(xì)胞之間存在主要相互作用，其中 HLA-E 和 CD94-NKG2 在 CTC 和 NK 細(xì)胞之間具有最強(qiáng)烈的免疫相互作用（圖 2B）。

　　進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù) NK 細(xì)胞都含有這種免疫抑制受體 NKG2A，且 CTC 中 HLA-E 的表達(dá)水平高于實(shí)體病變腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平（圖 2C-E）。因此，血液中 NKG2A 和 HLA-E 之間上調(diào)的相互作用可能是由 HLA-E 分子水平的增加驅(qū)動(dòng)的。

圖 2. HLA-E: CD94-NKG2A 免疫檢查點(diǎn)分子對(duì)的發(fā)現(xiàn)

　　A: 機(jī)制研究方案；B: 不同來(lái)源腫瘤細(xì)胞與 NK 細(xì)胞間的免疫檢查點(diǎn)分子對(duì)；C-E: HLA-E 在不同來(lái)源腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)。

　　隨后，為驗(yàn)證 CTC 中 HLA-E 的免疫檢查點(diǎn)功能，在體外進(jìn)行了 NK 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，在體內(nèi)構(gòu)建尾靜脈小鼠模型來(lái)模擬 CTC 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移，通過(guò)使用特異性抗體 Monalizumab 阻斷 NKG2A 或敲低 HLA-E 來(lái)中斷免疫檢查點(diǎn)。體內(nèi)外分析表明，CTC 和 NK 細(xì)胞通過(guò)免疫檢查點(diǎn)分子對(duì) HLA-E: CD94-NKG2A 相互作用。通過(guò)阻斷 NKG2A 或敲低 HLA-E 表達(dá)來(lái)破壞這種相互作用可增強(qiáng) NK 介導(dǎo)的體外腫瘤細(xì)胞殺傷作用，并防止體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移（圖 3）。

圖 3. HLA-E: CD94-NKG2A 的體內(nèi)外功能驗(yàn)證

　　A: 體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)；B: 體內(nèi)尾靜脈模型中肺轉(zhuǎn)移情況。

　　■ 機(jī)制探究

　　CTC 通過(guò)參與血小板來(lái)源的 RGS18 上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子 HLA-E

　　那么 CTCs 是如何動(dòng)員 HLA-E 的呢？研究人員評(píng)估了可能與 HLA-E 表達(dá)水平呈正相關(guān)的差異表達(dá)基因。觀察到 RGS18 并非在原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，而是幾乎只在 CTC 中表達(dá)。眾所周知，CTC 通常被血小板覆蓋，而血小板是 RGS18 蛋白的主要來(lái)源。機(jī)制研究表明，血小板源性 RGS18 通過(guò) AKT-GSK3b-CREB 信號(hào)通路促進(jìn) HLA-E 的表達(dá)，RGS18 過(guò)表達(dá)促進(jìn)胰腺腫瘤肝轉(zhuǎn)移（圖 4）。

圖 4. CTC 通過(guò) HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 細(xì)胞的監(jiān)視

　　機(jī)制探討：

　　1.當(dāng)向血管內(nèi)灌注 CTC 時(shí)，CTC 會(huì)粘附并攝取攜帶 RGS18 的血小板。2.RGS18 抑制宿主細(xì)胞中 p-AKT 的活化，進(jìn)而抑制 GSK3β Ser9 的磷酸化而穩(wěn)定 GSK3β 蛋白。

　　3.GSK3β 蛋白通過(guò) CREB1的 Ser133 位點(diǎn)磷酸化促進(jìn) CREB1 的核轉(zhuǎn)位。

　　4.CREB1 與細(xì)胞核內(nèi) HLA-E 基因啟動(dòng)子區(qū) SXY 位點(diǎn)結(jié)合，上調(diào) CTC 表面 HLA-E 表達(dá)和易位。

　　5.NK 細(xì)胞表面 HLA-E 與 NK 細(xì)胞表面的 CD94-NKG2A 相互作用，激活細(xì)胞內(nèi)的磷酸酶 SHP1，抑制 NK 細(xì)胞的殺傷活性。

　　免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB），大放光彩

　　說(shuō)了這么多，免疫檢查點(diǎn)這一 “香餑餑” 究竟有何用處呢？言至于此，便不得不提免疫檢查點(diǎn)阻斷（Immune checkpoint blockade, ICB）療法，指的是基于程序性死亡受體及其配體的免疫檢查點(diǎn)的阻斷療法，通過(guò)抑制二者的結(jié)合，釋放免疫抑制調(diào)節(jié)，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞的腫瘤特異性細(xì)胞毒性，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊性[7,8]。ICB 已經(jīng)為多種類型癌癥的治療帶來(lái)了翻天覆地的變化，在過(guò)去的這些年，針對(duì) PD-1 和 CTLA-4，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)了 9 種阻斷免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體藥物，包括 7 個(gè) PD-1/PD-L1，2 個(gè) CTLA-4 單抗，用于 20 多種適應(yīng)癥，包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌等

　　近年，一些新的免疫檢查點(diǎn)分子包括 TIM-3、VISTA 和 LAG-3 等也被引入研究。例如，許多臨床試驗(yàn) （如 NCT03470922）評(píng)估了不同的阻斷 LAG-3 的方法聯(lián)合抗 PD-1 治療作為潛在的新型 ICBs，經(jīng)過(guò)不懈努力，最終 Relatlimab 于 2022 年 3 月首次獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)治療黑色素瘤，成為首款獲批上市的抗 LAG-3 抑制劑。

　　大家進(jìn)一步了解了腫瘤免疫中 “響當(dāng)當(dāng)” 的免疫檢查點(diǎn)，并詳細(xì)介紹了新的免疫檢查點(diǎn) -- HLA-E 及其相應(yīng)機(jī)制。其次，基于免疫檢查的阻斷療法給腫瘤免疫之路帶來(lái)的曙光，針對(duì)經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)的藥物已獲批上市，多種新型免疫檢查點(diǎn)百花齊放，共同對(duì)抗腫瘤這個(gè)“大魔頭”。

　　相關(guān)產(chǎn)品

　　Monalizumab

　　Monalizumab 是一種靶向自然殺傷細(xì)胞群 2A （NKG2A）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。Monalizumab 是一種人源化抗 NKG2A 的單克隆抗體，可增加 IFN-γ 產(chǎn)生，從而促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞功能。Monalizumab 可用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的研究。

　　BMS-1166

　　BMS-1166 是一種有效的 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑。BMS-1166 誘導(dǎo) PD-L1 二聚化并阻斷其與 PD-1 的相互作用，IC50 為 1.4 nM。BMS-1166 拮抗 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)對(duì) T 細(xì)胞活化的抑制作用。

　　Tuvonralimab

　　Tuvonralimab （PSB-205; QL1706）是一種雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，包含有抗 PD-1 IgG4 和抗 CTLA-4 IgG1 抗體、Iparomlimab 和 Tuvonralimab。

　　CA-170

　　CA-170 是一種口服的 VISTA 和 PD-L1 雙重抑制劑。CA-170 對(duì) PD-L1/L2 和 VISTA 抑制的 T 細(xì)胞的增殖和效應(yīng)因子功能具有有效的拯救作用，選擇性優(yōu)于其他免疫檢查點(diǎn)蛋白以及廣泛的受體和酶。

　　BMS-37

　　BMS-37 是一種 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑。BMS-37 可作為 PD-L1 配體合成 PROTAC 分子。

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