白介素IL-1α的形成原理、作用機制及其在臨床研究的應(yīng)用
IL-1α 是屬于由 IL1A 基因編碼的 IL-1 家族的細胞因子。IL-1α 在核內(nèi)首先經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯為由 271 個氨基酸組成、分子量為 31kD 的前體蛋白（pro-IL-1α），pro-IL-1α 可以被切割成更小的 17kD 成熟形式并結(jié)合細胞表面受體 IL-1R1，和同家族的 IL-1β 觸發(fā)相同的 IL-1R1 下游信號。pro-IL-1α 蛋白可以被切割為 17kD 的 C 端成熟形式和 16kD 的 N 末端前體肽段（N-terminal IL-1α propiece，IL-1α-NTP）。與 IL-1β 不同，pro-IL-1α 和成熟的 IL-1α對 IL-1R1 有相同的生物活性，且 IL-1α 既可作為分泌型細胞因子，又可作為 IL-1 家族中僅有的膜結(jié)合型細胞因子。另外，IL-1β 與炎癥小體和 caspase-1 存在相互作用，而 IL-1α并不參與相應(yīng)過程。除分泌到胞外，pro-IL-1α 和 IL-1α-NTP 可以反向入核，直接與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 p300、PCAF 和 GCN5 相互作用，并刺激基因轉(zhuǎn)錄，包括編碼促炎因子、趨化因子的基因與 IL-1R1 相關(guān)蛋白
IL-1β 在體內(nèi)平衡的細胞中不存在，并且僅在造血來源的細胞中激活后表達，但 IL-1α 存在于多種健康細胞中，并且在造血細胞和非造血細胞中表達，以響應(yīng)外界刺激。IL-1α 在穩(wěn)態(tài)健康組織的許多細胞類型中組成性表達，其表達可以響應(yīng)生長因子、促炎或應(yīng)激相關(guān)刺激而增加。
在生理情況下，IL-1α 響應(yīng)外界擾動以啟動和維持炎癥過程。IL-1α 被稱為“警報素”（alarmin），在損傷或感染導(dǎo)致的細胞死亡后泄漏到周圍環(huán)境、以 IL-1R1 依賴性方式激活炎癥。IL-1R1 下游信號通路通過促進趨化因子表達將炎性造血細胞募集到損傷或應(yīng)激部位。這些造血細胞對含有 IL-1α 的環(huán)境做出反應(yīng)，其中 pro-IL-1α 可以從受損細胞中釋放出來，或者作為膜結(jié)合 IL-1α 暴露在經(jīng)歷氧化或代謝應(yīng)激的細胞表面，進而在 IL-1R1 下游激活它們自己產(chǎn)生 IL-1α 和 IL-1β。因此，最初的 IL-1α–IL-1R1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以啟動一個持續(xù)和自我延續(xù)的炎癥循環(huán)，導(dǎo)致廣泛的組織損傷，直到 IL-1R1 信號傳導(dǎo)耗盡或被抑制。推薦閱讀：白細胞介素
IL-1α 與癌癥、自身免疫性疾病、感染性疾病和其他炎性疾病有關(guān)。癌細胞、腫瘤浸潤免疫細胞和基質(zhì)細胞可表達 IL-1α 和 IL-1R1。IL-1α 作為炎癥的頂端激活物，參與癌癥發(fā)生的早期環(huán)節(jié)，維持早期癌癥的低度慢性炎癥。腫瘤組織及其微環(huán)境中的 IL-1R1 信號可以不同方式影響腫瘤進展。來自腫瘤微環(huán)境的 IL-1α 可以作用于癌癥干細胞，上調(diào)干性相關(guān)基因表達、促進增殖和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。IL-1R1 信號還促進趨化因子和黏附分子的表達，募集免疫細胞到腫瘤組織中，以及上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達以促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。IL-1R1 信號驅(qū)動骨髓細胞生成和髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的分化過程，促進促生存因子的產(chǎn)生并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。另一方面，在低 IL-1α 水平時，IL-1R1 信號也可以增強抗腫瘤免疫，有助于募集抗原呈遞細胞到淋巴結(jié)、誘導(dǎo)腫瘤特異性 CD4+和 CD8+T 細胞的免疫記憶的激活和形成。因此，和大多數(shù)細胞因子類似，1R1 信號具有多效性，這可能取決于 IL-1α 水平和腫瘤及其微環(huán)境的特征。在頭頸部鱗狀細胞癌和卵巢癌患者中，IL-1α 已被評估為風(fēng)險因素。
作為腫瘤的標志之一，炎癥被證明與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系，而 IL-1α 作為炎癥的頂端激活物參與促癌炎癥的維持，以及 IL-1α 與腫瘤微環(huán)境中其他組分、與促癌信號通路的相互作用顯示了將 IL-1α 作為抗腫瘤藥物靶點的開發(fā)展望。然而由于 Bermekimab在晚期結(jié)腸癌方面未取得顯著優(yōu)勢，目前 IL-1α 的開發(fā)轉(zhuǎn)向了自身免疫性疾病和感染性疾病領(lǐng)域，但這并不能掩蓋 IL-1α 在腫瘤領(lǐng)域的潛力。與其他細胞因子靶點的藥物相同，這類藥物均具有類似的藥動學(xué)和藥代學(xué)問題：①細胞因子本身的多效生物學(xué)導(dǎo)致的藥物多效性問題。②非定向藥物分布導(dǎo)致的不充足的靶向性。第一點特別被上面提到的 IL-1α/IL-1R1 的環(huán)境依賴性的生物學(xué)所反映。因此，IL-1α 未來的破局方向可以考慮進一步闡明 IL-1α 的生物學(xué)細節(jié)、與其他療法聯(lián)用、針對 IL-1α 受體（IL-1R1、IL-1RAP）等開發(fā)阻斷抗體、開發(fā)多特異性的細胞因子融合蛋白及多特異性抗體等，重新從動物實驗水平進行探索再進一步臨床驗證。
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