DC細(xì)胞簡(jiǎn)介與其在疫苗研發(fā)中的應(yīng)用介紹

DC細(xì)胞又叫樹(shù)狀細(xì)胞或者樹(shù)突細(xì)胞，1869年由保羅·蘭格爾翰斯發(fā)現(xiàn)，一開(kāi)始被誤以為是神經(jīng)細(xì)胞的一種，直到1973年皮膚科醫(yī)師Inga  Silberberg發(fā)現(xiàn)了他的免疫功能，同年，被拉爾夫·斯坦曼和贊威爾·A·科恩兩人正式命名為“dendritic cells”（簡(jiǎn)稱DC細(xì)胞）來(lái)稱呼這一細(xì)胞。

DC細(xì)胞的發(fā)展
DC由HSC產(chǎn)生，HSC產(chǎn)生MP和LP。MP進(jìn)一步分化為MDP[1], MDP可分化為CDP和單核細(xì)胞。CDP進(jìn)一步分化為pDC或pre-cDC。LP也可以產(chǎn)生pDC，盡管這一個(gè)體發(fā)生途徑尚未完全闡明。一旦進(jìn)入血液，pre-cDC會(huì)產(chǎn)生兩種主要的DC亞型:cDC1和cDC2。pDC和cDC均可從血液向淋巴組織和非淋系組織遷移。在人類血液中，可以找到兩個(gè)主要的 DC 群體，稱為常規(guī) DC (cDC) 和漿細(xì)胞樣 DC (pDC)。cDC可進(jìn)一步細(xì)分為cDC1和cDC2。DC 的所有三種亞型都可以通過(guò)它們的特征轉(zhuǎn)錄因子和特定表面標(biāo)記的表達(dá)來(lái)區(qū)分,除此以外還有單核細(xì)胞來(lái)源的DC（mo-DC）,DC疫苗中使用的主要DC類型就是Mo-DC，他可以用不同的方法進(jìn)行修飾[2]。
 

圖1：HSC產(chǎn)生DC細(xì)胞（doi: 10.3389/fifimmu.2018.03176）

樹(shù)突狀細(xì)胞誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞當(dāng)與DC接觸時(shí)，naïve CD4+ T細(xì)胞可分化為多種亞型[3]。其中有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和輔助性T細(xì)胞(Th)亞群，包括Th1、Th2和Th17細(xì)胞。每個(gè)亞型表達(dá)不同的轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能和細(xì)胞因子分泌模式。T細(xì)胞命運(yùn)的決定是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象，在很大程度上取決于DC與T細(xì)胞以及微環(huán)境中細(xì)胞因子的相互作用。

DC細(xì)胞的作用
DC幾乎可以在所有組織中發(fā)現(xiàn)，它們可以檢測(cè)穩(wěn)態(tài)失衡，處理抗原并將其呈遞給T細(xì)胞，從而在固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間建立聯(lián)系。DC細(xì)胞少量分布于血液、與外界接觸的皮膚、黏膜等部位，DC是專職抗原提呈細(xì)胞，具有獨(dú)特的誘導(dǎo)naïve T細(xì)胞活化和效應(yīng)T細(xì)胞分化的能力。同樣，它們也參與誘導(dǎo)和維持穩(wěn)態(tài)條件下的免疫耐受。它們的表型和功能異質(zhì)性表明，DC細(xì)胞的分類復(fù)雜，并且具有很強(qiáng)的可塑性，能夠根據(jù)所處的微環(huán)境來(lái)調(diào)節(jié)獲得性免疫反應(yīng)。此外，DC可以分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子來(lái)改變持續(xù)的免疫反應(yīng)，并受到它們與其他免疫細(xì)胞(如自然殺傷細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞)相互作用的影響。

DC有"成熟"和"未成熟"兩種不同的功能狀態(tài)[4]。DC成熟是由組織穩(wěn)態(tài)紊亂觸發(fā)，通過(guò)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(PAMP)或損傷相關(guān)分子模式(DAMP)來(lái)檢測(cè)，在成熟過(guò)程中，DC失去黏附結(jié)構(gòu)，重組細(xì)胞骨架并增加其運(yùn)動(dòng)性，DC成熟也導(dǎo)致其內(nèi)吞活性降低，但MHC-II和共刺激分子的表達(dá)增加，成熟DC表達(dá)較高水平的趨化因子受體CCR7，并分泌T細(xì)胞活化所必需的細(xì)胞因子。DC成熟后開(kāi)啟代謝和基因轉(zhuǎn)錄程序，并且從外周組織遷移至次級(jí)淋巴器官的T依賴區(qū)域，成熟DC的標(biāo)志是在次級(jí)淋巴器官中能激活抗原特異性naïve T細(xì)胞，從而觸發(fā)抗原特異性免疫應(yīng)答[5]。
 

圖2：樹(shù)突狀細(xì)胞活化（doi: 10.3389/fifimmu.2018.03176）

DC疫苗
DC細(xì)胞的正常功能可以防止感染、癌癥、自身免疫和超敏反應(yīng)等。DC細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵激活因子，有望在誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮核心作用，其中DC疫苗是當(dāng)前DC細(xì)胞最火熱的應(yīng)用，制備DC疫苗的原理很簡(jiǎn)單，患者的樹(shù)突狀細(xì)胞前體細(xì)胞在體外分離培養(yǎng)，裝載腫瘤抗原，然后轉(zhuǎn)移回患者體內(nèi)，DC主要用于刺激特異性抗腫瘤T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。時(shí)至今日，許多科學(xué)研究和臨川應(yīng)用都表明抗原提呈細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的重要作用，隨著對(duì)其調(diào)節(jié)途徑深入研究，可以預(yù)測(cè)其在癌癥、糖尿病等其他疾病均可應(yīng)用，并且相應(yīng)的不良反應(yīng)也許會(huì)更少。
 

圖3：?jiǎn)魏思?xì)胞來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞的疫苗接種策略
（doi: 10.3389/fifimmu.2018.03176）

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參考文獻(xiàn)：
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【2】Haniffffa  M, Collin M, Ginhoux F. Ontogeny  and  functional specialization of dendritic cells in human and mouse. (2013) 120:1–49. doi: 10.1016/B978-0-12-417028-5.00001-6
【3】 Huang  G, Wang  , Chi  H. Regulatio n  of TH17  cell difffferentiation by innate immune signals. Cell Mol Immunol. (2012) 9:287–95. doi: 10.1038/cmi.2012.10
【4】Geissmann F, Manz MG, Jung S, Sieweke MH. Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells. Science (2010) 327:656–61. doi: 10.1126/science.1178331
【5】Levings   MK, Gregori S,  Tresoldi E,  Cazzaniga S, Bonini C, Roncarolo MG. Difffferentiation of Tr1 cells by immature dendritic cells requires IL-10 but not CD25+CD4+ Tr cells. Blood (2005) 105:1162–9. doi: 10.1182/blood-2004-03-1211