香豆霉素A1作為JAK2信號(hào)通路激活劑在抑制癌細(xì)胞作用上的應(yīng)用

香豆霉素A1（Coumermycin A1），又稱庫(kù)馬霉素、脊霉素、庫(kù)眉霉素、蘇哥多霉素，是一種JAK2信號(hào)通路激活劑，也是一種細(xì)胞滲透性抗生素。香豆霉素A1抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻礙細(xì)菌的分裂，具有抗菌活性。此外，研究發(fā)現(xiàn)香豆霉素A1對(duì)多種癌細(xì)胞也有抑制作用。

圖1  香豆霉素A1化學(xué)結(jié)構(gòu)式    CAS No. : 4434-05-3

 

JAK（Janus kinase）屬于蛋白酪氨酸激酶（PTK）中的一種，可以介導(dǎo)細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后的信號(hào)蛋白分子級(jí)聯(lián)活化反應(yīng)。細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等與其相應(yīng)受體結(jié)合后激活JAK，進(jìn)而激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子[1]（signal transducer and activator of transcription，STAT）。JAK蛋白酪氨酸激酶家族包括４個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。研究結(jié)果顯示，細(xì)胞因子與JAK激酶之間并不存在一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，即一種細(xì)胞因子可以激活多種胞內(nèi)JAK激酶，或多種細(xì)胞因子同時(shí)激活相同JAK激酶發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[2]。

 

JAK-STAT通路作為一種快速的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與介導(dǎo)機(jī)體各種生理病理反應(yīng)，是機(jī)體的一種重要的調(diào)節(jié)機(jī)制（圖2）。研究結(jié)果顯示，JAK-STAT通路可以參與雄性生殖細(xì)胞的增殖分化過程，維持生殖系細(xì)胞生存微環(huán)境；促進(jìn)腸干細(xì)胞（ISCs）增殖分化，維持內(nèi)臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減少消化和毒素對(duì)腸道微生態(tài)區(qū)的損害；通過下調(diào)其下游靶基因Ｂcl-xL表達(dá)，促進(jìn)霍金淋巴瘤凋亡等[3]。通過對(duì)JAK-STAT信號(hào)途徑調(diào)節(jié)位點(diǎn)的一系列分析研究，能夠達(dá)到對(duì)疾病控制的具體化、明確化、簡(jiǎn)便化，為新藥物的開發(fā)提供作用靶點(diǎn)。

圖2  JAK信號(hào)通路圖（注：圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

 

香豆霉素A1 應(yīng)用案例一

 

“SOCS2 Inhibits Mitochondrial Fatty Acid Oxidation via Suppressing LepR/JAK2/AMPK Signaling Pathway in Mouse Adipocytes”即SOCS2通過抑制Lepr/JAK2/AMPK信號(hào)通路抑制小鼠脂肪細(xì)胞線粒體脂肪酸氧化體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果顯示：在小鼠脂肪細(xì)胞中，10 μM Coumermycin A1誘導(dǎo)JAK2信號(hào)激活（圖3），增加了SCOS2的mRNA水平和脂肪酸氧化標(biāo)記基因p-ACC和CPT-1b的表達(dá)，但降低了leptin receptor的mRNA水平和FABP4蛋白水平[4]。

圖3  香豆霉素A1激活JAK2信號(hào)通路及調(diào)節(jié)脂肪酸氧化能力

(a)10μM香豆霉素A1處理0min、10min、30min和60min后p-JAK2水平(n=4)。
(b)10μM香豆霉素A1處理細(xì)胞0min、10min、30min和60min后測(cè)定棕櫚酸酯氧化為二氧化碳的能力(n=4)。

 

香豆霉素A1 應(yīng)用案例二

 

基于JAK2/STAT1信號(hào)通路探討骨橋蛋白緩解高血糖大鼠腦出血后炎癥反應(yīng)機(jī)制

 

采用膠原酶注射法建立腦出血（ICH）大鼠模型，ICH后第1h鼻腔給藥重組骨橋蛋白；ICH后第3h腹腔注射50％葡萄糖誘發(fā)急性腦血腫擴(kuò)張；用腦組織水含量（Brain water content, BWC）、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、蛋白免疫印跡試驗(yàn)和免疫組化等方法評(píng)價(jià)腦損傷的發(fā)生發(fā)展；通過整合蛋白β1小干擾RNA（Small interfering RNA, siRNA）和JAK2激動(dòng)劑香豆霉素（Coumermycin A1, C-A1）對(duì)其分子機(jī)制進(jìn)行研究[5] 。

 

香豆霉素A1 應(yīng)用案例三

 

白術(shù)內(nèi)酯III通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號(hào)通路減輕潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠腸道損傷

 

C57BL/6小鼠分為正常組（正常飼養(yǎng)）、模型組（建立UC模型）、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ（低、中、高）劑量組（建立UC模型同時(shí)分別給予5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg白術(shù)內(nèi)酯III）和白術(shù)內(nèi)酯III+JAK2激活劑組（建立UC模型同時(shí)給予15mg/kg白術(shù)內(nèi)酯III和1mg/kg香豆霉素 A1），每組8只。連續(xù)自由飲用7天2.5%葡聚糖硫酸鈉水溶液構(gòu)建UC模型[6]。

 

參考文獻(xiàn)

[1] Proia D A, Foley K P, Tim K ,et al.Multifaceted Intervention by the Hsp90 Inhibitor Ganetespib (STA-9090) in Cancer Cells with Activated JAK/STAT Signaling[J].PLoS ONE, 2011, 6(4):1-12.

[2] Ghoreschi K, Laurence A, O'Shea J J. Janus kinases in immune cell signaling[J]. Immunological Reviews, 2009, 228(1):273-287.

[3] 宋舟,韋旭斌,張立艷,等.JAK-STAT信號(hào)通路研究進(jìn)展[J].中國(guó)畜牧獸醫(yī), 2012, 39(6):5.

[4] Tiantian Zhang, et al. SOCS2 Inhibits Mitochondrial Fatty Acid Oxidation via Suppressing LepR/JAK2/AMPK Signaling Pathway in Mouse Adipocytes. Oxid Med Cell Longev. 2020.

[5] 郝雨知,蔡嘯,金一峰等.基于JAK2/STAT1信號(hào)通路探討骨橋蛋白緩解高血糖大鼠腦出血后炎癥反應(yīng)機(jī)制[J].卒中與神經(jīng)疾病, 2021, 28(6):9.

[6] 魯慧東,李艷梅.白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號(hào)通路減輕潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠腸道損傷[J].中國(guó)病理生理雜志, 2023, 39(1):142-149.