漫長(zhǎng)的“漸凍癥”肯尼迪病(KD)的發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)介紹

什么是肯尼迪病^[1]

肯尼迪病（Kennedy’s disease, KD），又稱(chēng)為脊髓延髓肌萎縮癥（Spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA），是一種成人發(fā)病的X連鎖隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。最初由Kennedy等于1968年報(bào)道｡

KD的病因是位于Xq11-12的雄激素受體 （androgen receptor, AR）基因第一外顯子一段CAG重復(fù)序列延長(zhǎng),導(dǎo)致其編碼的AR中一段多聚谷氨酰胺鏈（poly glut amine tract, Poly Q）延長(zhǎng)。KD與HD（亨廷頓�。�､齒狀核紅核黒質(zhì)萎縮、SCA（遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)）1,2,3,6,7,17型同屬于Poly Q病｡與其他Poly Q病不同，KD是唯一的X連鎖隱性遺傳疾病。KD的發(fā)病率約為2.5/100000｡它屬于晚發(fā)疾病，患者多為中年男性，臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的對(duì)稱(chēng)性肢體近端和球部的肌肉萎縮、無(wú)力，伴有“男性乳腺發(fā)育”等雄激素功能減退癥狀。KD患者發(fā)病后的平均生存期約為22~27年。在疾病發(fā)展過(guò)程中，患者生活質(zhì)量會(huì)受到嚴(yán)重影響^[2]。
 

 
肯尼迪病肌肉狀態(tài)^[3]

發(fā)病機(jī)制
肯尼迪病發(fā)病的分子基礎(chǔ)是AR的第一外顯子三核苷酸CAG異常擴(kuò)增，導(dǎo)致其基因編碼的多聚谷氨酰胺異常聚集。正常人AR的CAG重復(fù)范圍從11到35，而肯尼迪病患者為40至62。

肯尼迪病是CAG多聚谷氨酰胺病的家族成員之一，通過(guò)對(duì)其他多聚谷氨酰胺有關(guān)神經(jīng)變性疾病[包括亨廷頓病和幾種形式的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）]的觀(guān)察，CAG重復(fù)次數(shù)與疾病嚴(yán)重程度和發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，即異常擴(kuò)增的倍數(shù)越多，發(fā)病時(shí)間越早。在肯尼迪病的神經(jīng)傳導(dǎo)研究中，CAG重復(fù)次數(shù)和發(fā)病年齡在運(yùn)動(dòng)為主和感覺(jué)為主的患者顯著不同，表明CAG重復(fù)次數(shù)較多與運(yùn)動(dòng)為主的類(lèi)型相關(guān)，而CAG重復(fù)次數(shù)較少與感覺(jué)為主的類(lèi)型明顯相關(guān)^[4]。
 

肯尼迪病的病理機(jī)制^[1]

臨床表現(xiàn)
1、常規(guī)化驗(yàn)
肯尼迪病患者血清肌酸肌酶和乳酸脫氫酶出現(xiàn)不同程度的升高，性激素如睪酮，黃體酮，促卵泡激素，黃體生成素水平也可能出現(xiàn)異常，不過(guò)腰穿腦脊液檢查通常正常。某些患者可出現(xiàn)高脂血癥以及糖耐量受損。

2、電生理檢查：
神經(jīng)傳導(dǎo)檢查可提示感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。針極肌電圖多呈廣泛神經(jīng)源性損害，存在進(jìn)行性和（或）慢性失神經(jīng)改變，出現(xiàn)多個(gè)自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位時(shí)限顯著增寬，甚至出現(xiàn)巨大電位，大力收縮時(shí)呈單純相。單纖維機(jī)電圖（SFEMG）上顫抖（jitter）值明易增寬，運(yùn)動(dòng)單位計(jì)數(shù)也明顯減少。

3、肌肉活檢：
主要表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，有時(shí)可合并肌源性損害特征。

4、神經(jīng)活檢：
腓腸神經(jīng)活檢可見(jiàn)大的有髓纖維減少，少量纖維脫髓鞘，施萬(wàn)細(xì)胞變性。

5、基因檢測(cè)：
既往多數(shù)文獻(xiàn)把CAG拷四次數(shù)大于40次作為確診標(biāo)準(zhǔn)。2011年歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會(huì)指南將CAG重復(fù)序列數(shù)日≥35次作為診SBMA的依據(jù)。CAG異常擴(kuò)增長(zhǎng)度與發(fā)病年齡和起病癥狀有關(guān)，與癥病的進(jìn)展無(wú)關(guān)。與其他突變基因重復(fù)擴(kuò)增的癥病相似，SBMA亦呈現(xiàn)“遺傳早現(xiàn)”現(xiàn)象，重復(fù)拷貝數(shù)在傳代過(guò)程中不斷增加，導(dǎo)致發(fā)病時(shí)間逐代提前，癥狀逐代加重^[7]。
 

一位肯尼迪病患者基因檢測(cè)AR基因CAG重復(fù)次數(shù)為41次^[6]

參考文獻(xiàn)及引用圖片來(lái)源：
[1]https://zhuanlan.zhihu.com/p/30578113
[2]魯明. 肯尼迪病的研究進(jìn)展[C]//.中華醫(yī)學(xué)峰會(huì)暨中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)第八屆全國(guó)中青年神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.[出版者不詳],2015:47-48.
[3]https://tieba.baidu.com/p/7279946603
[4]馬俊芳,崔麗英,崔博.肯尼迪病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(04):344-347.
[5]Grunseich C, Rinaldi C, Fischbeck KH. Spinal and bulbar muscular atrophy: pathogenesis and clinical management [J ].Oral Dis, 2014, 20 (1) : 6-9.
[6]俞立強(qiáng),方琪,蔣覺(jué)安,許麗珍.肯尼迪病臨床、病理及遺傳學(xué)特點(diǎn)[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2015,28(04):296-298.
[7]https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=109