MED64在藥物致尖端扭轉(zhuǎn)型室速 (TdP)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用

在非臨床和臨床研究中，為了避免尖端扭轉(zhuǎn)型室速 (TdP) 等不良反應(yīng)，評(píng)估藥物誘導(dǎo)的心臟毒性仍然具有挑戰(zhàn)性。大量研究表明，人類誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞 (hiPSC-CM) 是檢測(cè)藥物誘導(dǎo)的 TdP 風(fēng)險(xiǎn)的有力平臺(tái)。

綜合體外致心律失常評(píng)價(jià) (CiPA) 驗(yàn)證研究表明，hiPSC-CM可以比人類 ether-a-go-go 相關(guān)測(cè)定和 QT 間期延長(zhǎng)更準(zhǔn)確地評(píng)估臨床 TdP 風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于心律失常事件，如hiPSC CMs的早后除極（EAD），綜合體外致心律失常評(píng)價(jià)（CiPA）和日本iPS心臟安全性評(píng)估（Japan iPS Cardiac Safety Assessment）已經(jīng)進(jìn)行了驗(yàn)證研究，以評(píng)估多個(gè)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的藥物誘發(fā)心律失常風(fēng)險(xiǎn)。CiPA研究評(píng)估了28種藥物的療效，根據(jù)專家共識(shí)，這些藥物被分為三個(gè)臨床TdP風(fēng)險(xiǎn)組（高、中、低）。與hERG檢測(cè)和QT間期延長(zhǎng)相比，hiPSC CMs可以更準(zhǔn)確地評(píng)估臨床TdP風(fēng)險(xiǎn)。然而，在CiPA評(píng)價(jià)的 28個(gè)化合物中，仍有一些異常值，如苯丙地爾、美西律和雷諾嗪。因此，研究其他方法提高h(yuǎn)iPSC CMs中TdP風(fēng)險(xiǎn)的可預(yù)測(cè)性很重要。

日本國(guó)家健康科學(xué)研究所和岡山大學(xué)的科學(xué)家評(píng)估了陽(yáng)性化合物多非利特、陰性化合物阿司匹林和幾種CiPA化合物（bepridil、美西律和雷諾嗪）對(duì)在 hiPSC-CM 中電-機(jī)械窗口（E-M 窗口）的影響，并使用MED64微電極陣列分析和運(yùn)動(dòng)分析。與之前的體內(nèi)研究類似，具有高TdP風(fēng)險(xiǎn)的多非利特降低了hiPSC-CM的 E-M 窗口，而具有低 TdP 風(fēng)險(xiǎn)的阿司匹林幾乎沒(méi)有效果。在CiPA中歸類為 TdP 高風(fēng)險(xiǎn)組的 Bepridil 降低了 hiPSC-CM 中的 E-M 窗口，而在CiPA中歸類為低 TdP 風(fēng)險(xiǎn)組的雷諾嗪和美西律略微降低或?qū)?E-M 窗口幾乎沒(méi)有影響hiPSC-CM的數(shù)量（見(jiàn)圖一）。因此，hiPSC-CM 中的 E-M 窗口可用于將藥物分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)TdP。

圖一  藥物導(dǎo)致E-M窗口改變

 

研究結(jié)果表明，E-M窗口提高了使用hiPSC-CM藥物誘導(dǎo)的TdP風(fēng)險(xiǎn)的可預(yù)測(cè)性。

日本國(guó)家健康科學(xué)研究所和岡山大學(xué)的科學(xué)家使用日本AlphaMED公司的MED64微電極陣列系統(tǒng)去捕捉hiPSC-CM電信號(hào)，從而預(yù)測(cè)藥物誘導(dǎo)的TdP風(fēng)險(xiǎn)。MED64微電極陣列是市場(chǎng)上最靈敏的高通量細(xì)胞外場(chǎng)電位記錄系統(tǒng)，MED64放大器和微電極陣列電極都是專為靈敏度而設(shè)計(jì)。藥物研發(fā)過(guò)程中，心臟安全性評(píng)估是藥物申報(bào)的是必要資料。MED64可以記錄來(lái)自組織切片，類器官和細(xì)胞的電生理信號(hào)，獨(dú)特的低噪聲原始數(shù)據(jù)，多個(gè)頻率分析能力，能產(chǎn)生更可靠和更可重復(fù)的數(shù)據(jù)，低噪音和高靈敏度設(shè)計(jì)使其能靈敏的捕捉到心肌細(xì)胞T波的信號(hào)，為分析場(chǎng)電位時(shí)程提供必要數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)成為CiPA評(píng)估藥物致心臟毒性、藥物安全性評(píng)價(jià)的最佳工具。

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