罕見病研究相關(guān)基因編輯小鼠模型之免疫系統(tǒng)罕見疾病

還記得著名的“泡泡男孩”嗎，可憐的大衛(wèi)患有嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥（SCID），導(dǎo)致無法抵御任何細(xì)菌、病毒，一生都只能在無菌環(huán)境里生活。在他剛出生時(shí)，醫(yī)生就將他送進(jìn)了一個(gè)無菌的泡泡里，因此將患這類病的男孩稱為“泡泡男孩”。今天，就讓我們一起來了解免疫系統(tǒng)缺陷病。

免疫系統(tǒng)是生物體內(nèi)的一種疾病防御系統(tǒng)，由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)等組成。這些成分共同協(xié)作，使免疫系統(tǒng)能夠有效地抵御外來病原體的侵襲。免疫系統(tǒng)能夠檢測各類病原體和有害物質(zhì)，并且在正常情況下能夠?qū)⑦@些物質(zhì)與生物體自身的健康細(xì)胞和組織區(qū)分開來。然而，遺傳學(xué)上的異常會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的失調(diào)，導(dǎo)致原發(fā)性免疫缺陷�。≒ID）和自身免疫病等免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生，造成免疫系統(tǒng)的異常或免疫功能的缺失，其中一些罕見的疾病更是值得關(guān)注。
 

經(jīng)典免疫反應(yīng)背景下的原發(fā)性免疫缺陷疾�。≒ID）^[1]

常見變異型免疫缺陷病（CVID）

常見變異型免疫缺陷病（CVID）是一種原發(fā)性免疫缺陷�。≒ID），其特征是保護(hù)性抗體水平低和感染風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是免疫球蛋白（Ig）的減少，癥狀包括對(duì)外來入侵物高度敏感、慢性肺部疾病以及胃腸道炎癥和感染。CVID是一種終生疾病，與免疫細(xì)胞缺陷有關(guān)，目前已知的致病基因主要包括ICOS、TACI以及其它編碼T細(xì)胞表面蛋白和細(xì)胞因子受體的基因等^[2]。

ICOS基因編碼的可誘導(dǎo)T細(xì)胞刺激因子僅在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，在胞間信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖、生發(fā)中心形成、免疫球蛋白同種型類別轉(zhuǎn)換和記憶B細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用。人體T細(xì)胞內(nèi)ICOS基因的純合缺失突變將導(dǎo)致CVID的發(fā)生^[3]。在小鼠，Icos基因的敲除導(dǎo)致與人類CVID相似的表型的出現(xiàn)，包括免疫球蛋白同種型類別轉(zhuǎn)換、免疫球蛋白水平、T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞反應(yīng)、干擾素和白介素水平、淋巴結(jié)大小和生發(fā)中心形成等功能的異常^[4-5]。該小鼠被廣泛用于CVID及免疫系統(tǒng)，尤其是免疫球蛋白同種型類別轉(zhuǎn)換和生發(fā)中心形成的研究。
 

Icos-KO小鼠對(duì)T細(xì)胞依賴性抗原的初級(jí)抗體反應(yīng)以及生發(fā)中心形成受損^[5]

免疫缺陷15A/15B型（IMD15A/B）
免疫缺陷15A（IMD15A）和免疫缺陷15B（IMD15B）都是由IKBKB基因突變導(dǎo)致的原發(fā)性免疫缺陷�。≒ID）。IMD15A由IKBKB基因雜合突變引起，發(fā)病相對(duì)較晚，特征是反復(fù)呼吸道感染和淋巴細(xì)胞減少。IMD15B則由IKBKB基因純合突變引起，特征是在嬰兒期發(fā)病，患者有低或無抗球蛋白血癥，免疫細(xì)胞的分化和活化功能受損^[6]，出現(xiàn)危及生命的細(xì)菌、真菌和病毒感染。目前兩種疾病均無有效治療方法，只通過預(yù)防和治療感染以及增強(qiáng)免疫系統(tǒng)維持。

IKBKB基因編碼IκB激酶（IKK）復(fù)合物的β亞基（IKK-β），該復(fù)合物對(duì)NF-κB信號(hào)具有抑制作用。NF-κB通路通過調(diào)控編碼細(xì)胞因子、細(xì)胞粘附分子、免疫調(diào)節(jié)分子、生長因子、轉(zhuǎn)錄和生長調(diào)控因子來參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和腫瘤發(fā)生等多種生物進(jìn)程，IKBKB突變導(dǎo)致抗原受體相關(guān)的T細(xì)胞和B細(xì)胞激活。在小鼠中，Ikbkb基因的缺失會(huì)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的表型，表現(xiàn)為由嚴(yán)重肝變性和細(xì)胞凋亡增加導(dǎo)致的胚胎期死亡^[7]。B細(xì)胞特異性Ikbkb敲除將影響B(tài)細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致成熟B細(xì)胞數(shù)量的減少^[8]。同樣，T細(xì)胞特異性Ikbkb敲除將導(dǎo)致外周CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量的大量減少，并伴有IgE水平降低和T細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng)延遲^[9]。此外，髓系特異性Ikbkb敲除將導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化性以及中性粒細(xì)胞募集受損^[10]。
 

T細(xì)胞特異性Ikbkb(Ikk2)-cKO小鼠缺乏調(diào)節(jié)性和記憶性T細(xì)胞^[9]

CHUK基因編碼IκB激酶復(fù)合物α亞基（IKK-α），該基因突變會(huì)導(dǎo)致胎兒包膜綜合征（FES）和巴特索卡斯-帕帕斯綜合癥2型（BPS2）這兩種嚴(yán)重的發(fā)育障礙類疾病。FES以嚴(yán)重的胎兒畸形為特征，包括顱面畸形、卵圓畸形以及包裹在異常、透明、膜狀皮膚下的無彈性、發(fā)育不良的肢體。BPS2的特征是一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)皮膚蹼、唇裂和/或腭裂、并指畸形和生殖器畸形。研究表明，Chuk KO小鼠具有圍產(chǎn)期致死表型和瓶狀身體形態(tài)，四肢和尾部包裹著厚厚的粘性表皮組織，此外可能還存在一些骨骼異常、眼瞼和結(jié)膜發(fā)育異常和胚胎血管發(fā)育異常，這與人類FES疾病的表型較為相似^[11-13]。同時(shí)該小鼠還存在免疫缺陷，如B細(xì)胞數(shù)量和功能的異常^[14]。
 

Chuk-KO小鼠胚胎和骨骼發(fā)育嚴(yán)重缺陷^[14]

賽業(yè)生物罕見病研究資源基因編輯小鼠

小鼠基因編輯模型在罕見病機(jī)制研究和藥物研發(fā)評(píng)價(jià)中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括ICOS、IKBKB和CHUK等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時(shí)也可根據(jù)您的科研需求進(jìn)行專業(yè)化的定制服務(wù)，加速您的課題研究。
 

罕見病數(shù)據(jù)中心（RDDC）

罕見病數(shù)據(jù)庫（以下簡稱“RDDC”）由罕見病基因治療聯(lián)盟理事長單位——清華珠三角研究院人工智能創(chuàng)新中心主持開發(fā)，并由副理事長單位賽業(yè)生物提供生物遺傳技術(shù)支持，歷經(jīng)1.0至2.0版本升級(jí)，可為用戶提供相應(yīng)罕見病的信息，并更好的服務(wù)科研人員對(duì)于數(shù)據(jù)查詢和數(shù)據(jù)挖掘的需求。

用戶登錄后，可以在短時(shí)間內(nèi)完成從靶點(diǎn)基因發(fā)現(xiàn)，到靶點(diǎn)基因的表型和功能查詢，以及選擇獲得當(dāng)前市場上和靶點(diǎn)基因表型最相關(guān)的動(dòng)物模型，從而快速制定研究路線，開展針對(duì)疾病致病基因的科學(xué)研究和藥物發(fā)現(xiàn)工作。
 

重度免疫缺陷鼠C-NKG

C-NKG小鼠是一款重度免疫缺陷小鼠，由賽業(yè)生物在NOD-Scid背景品系上敲除Il2rg基因自主研發(fā)，是目前公認(rèn)的免疫缺陷程度高且可用于腫瘤、免疫、自身免疫性疾病、免疫治療疫苗、GvHD/移植、安全性評(píng)估等研究的優(yōu)秀模型。同時(shí)，賽業(yè)生物也可以根據(jù)項(xiàng)目需求，提供人源免疫系統(tǒng)重建、人源腫瘤細(xì)胞系異體移植等服務(wù)。
 

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