結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及相關(guān)基因分析的介紹

蝴蝶結(jié)形狀

那么什么是結(jié)節(jié)性硬化癥呢？
結(jié)節(jié)性硬化癥（Tuberous Sclerosis Complex, TSC）是由TSC1基因和TSC2基因突變引起的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征。結(jié)節(jié)性硬化癥可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖和分化失控，幾乎累及所有器官和系統(tǒng)，導(dǎo)致皮膚、腦、眼睛、口腔、心臟、肺臟、腎臟、肝臟和骨骼等多部位器官發(fā)生良性錯(cuò)構(gòu)瘤，主要表現(xiàn)為癲癇、智力障礙、皮膚白斑和面部血管纖維瘤等癥狀^[1-2]。
 

結(jié)節(jié)性硬化癥患者部分癥狀表現(xiàn)^[3]

發(fā)病機(jī)制
TSC的主要分子機(jī)制是腫瘤抑制基因TSC2失活突變，少數(shù)患者有TSC1失活突變。通常，TSC2基因突變患者的病情比TSC1基因突變患者重，基因突變的臨床外顯率幾乎達(dá)到100％。部分患者檢測不到TSC1或TSC2的突變。生理狀態(tài)下，TSC腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白質(zhì)復(fù)合體抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶。當(dāng)TSC1或TSC2基因失活后，過度活化的mTOR促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝、細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致TSC的發(fā)生。

TSC是伴有癲癇和自閉癥的最常見遺傳病。可發(fā)生在所有人種和民族，男性和女性的發(fā)病率無差異，每6000-10000名新生兒中有1名患有TSC。約2/3的TSC患者沒有家族史，1/3患者的父母之一也罹患TSC。如果父母之一診斷為TSC，其子女患病概率是50％^[4]。
 

結(jié)節(jié)性硬化癥發(fā)病機(jī)制^[5]

Hamartin蛋白和Tuberin蛋白在高爾基體上形成異二聚體（heterodimer），即Tuberin-Hamartin復(fù)合物并共同發(fā)揮功能，該復(fù)合物具有GTP激活蛋白（GAP）作用，在PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Ras/有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控下，負(fù)向調(diào)節(jié)下游Rheb蛋白，抑制mTOR蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對細(xì)胞代謝、增殖和細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，并有抗腫瘤作用。

TSC基因突變導(dǎo)致mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活，mTORC1蛋白活性增強(qiáng)，促進(jìn)下游S6K1蛋白和4E-BP蛋白磷酸化，并負(fù)反饋抑制上游AKT蛋白激活，同時(shí)，TSC蛋白功能缺失亦抑制mTORC2蛋白介導(dǎo)的AKT蛋白激活，二者共同作用導(dǎo)致蛋白合成和細(xì)胞增殖增加，從而出現(xiàn)錯(cuò)構(gòu)瘤等病理改變。TSC蛋白功能障礙對神經(jīng)元生長和遷移、軸突形成、突觸可塑性具有顯著影響，可以造成相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；此外，mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路亦與肥胖、2型糖尿病、神經(jīng)退行性變和衰老等的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)^[2]。

TSC蛋白與mTOR相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖^[2]
 

臨床表現(xiàn)
TSC常表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，其發(fā)生發(fā)展有一定的階段性。在胎兒/新生兒期可以出現(xiàn)心臟橫紋肌瘤，大部分可自發(fā)消退；出生后數(shù)月就可出現(xiàn)癲癇癥狀和皮膚癥狀；隨著年齡的增大，出現(xiàn)腎血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的腫瘤性病變；成年女性肺部容易出現(xiàn)肺部LAM（肺部淋巴管肌瘤�。�。腦部病變主要包括腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和室管膜下結(jié)節(jié)等。皮膚病變包括出生后可見的白斑，逐漸生長的面部血管纖維瘤、鯊革斑、甲周纖維瘤及前額斑塊等；高達(dá)90％的TSC患者有腎臟血管平滑肌脂肪瘤；約50％患者病變累及視網(wǎng)膜，但很少影響視力；約35％女性患者肺部出現(xiàn)LAM；其他如肝臟、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般癥狀較輕。

由于TSC患者的癥狀出現(xiàn)在多個(gè)學(xué)科，常在多個(gè)學(xué)科就診，需要提高診斷意識，使患者避免誤診和漏診；同時(shí)，多學(xué)科的合作對TSC患者的管理是非常重要的，TSC的核心受累器官包括神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、腎臟和肺臟。
 

結(jié)節(jié)性硬化癥臨床表現(xiàn)^[5]

輔助檢查
1.影像學(xué)檢查TSC累及全身多個(gè)器官。特征性的影像表現(xiàn)包括：腦室管膜下結(jié)節(jié)（subependymal nodules, SEN）和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma, SEGA），腦皮層發(fā)育不良，心臟橫紋肌瘤，肺淋巴管肌瘤病，腎血管平滑肌脂肪瘤等。

19歲女性結(jié)節(jié)性硬化癥患者的頭顱CT+MRI平掃影像^[6]

患者臨床表現(xiàn)為癲癇及精神發(fā)育異常，右面部色素沉積斑、四肢及軀干多發(fā)色素脫失斑、雙側(cè)峽部皮脂腺瘤，胸椎多發(fā)斑片狀致密影。A-C：頭顱CT+MRI平掃示雙側(cè)室管膜下及皮層下多發(fā)結(jié)節(jié)樣鈣化灶；D：T2FLAIR示大腦半球皮層及皮層下多發(fā)異常高信號影。
 

19歲男性結(jié)節(jié)性硬化癥患者的CT影像^[6]

患者有癲癇并發(fā)育遲緩，9年前有雙側(cè)側(cè)腦室室管膜瘤切除史。A-D：雙側(cè)室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)樣鈣化灶，右側(cè)側(cè)腦室內(nèi)軟組織結(jié)節(jié)；E：肝內(nèi)錯(cuò)構(gòu)瘤；F：雙腎巨大錯(cuò)構(gòu)瘤；G：椎體及雙側(cè)髂骨多發(fā)骨質(zhì)硬化。

2.基因檢查TSC1/TSC2基因分析有助于明確診斷。

對錯(cuò)義突變的生物信息學(xué)分析^[7]

A：TSC2，c.410A>G突變位點(diǎn)發(fā)生在保守區(qū)（紅色箭頭）；
B：PolyPhen-2軟件預(yù)測此突變?yōu)闃O可能致病，相關(guān)預(yù)測分值為0.987．

賽業(yè)生物基因治療一站式解決方案
近年來全球多款基因治療藥物相繼獲批上市，還有多種針對不同適應(yīng)癥的基因治療藥物正處于臨床研究階段，基因治療已然為眾多亟待拯救的患者帶來新的治療希望！

賽業(yè)生物基因治療一站式解決方案可為從事基因治療的研究者提供更高效的基因功能解析與基因治療一站式整體解決方案，包括靶點(diǎn)篩選與功能研究，動(dòng)物模型構(gòu)建和病毒載體如AAV、LV、ADV等設(shè)計(jì)與包裝，以及表型分析等全流程服務(wù)。

RDDC助力罕見病研究

罕見病數(shù)據(jù)庫（以下簡稱“RDDC”）由罕見病基因治療聯(lián)盟理事長單位——清華珠三角研究院人工智能創(chuàng)新中心主持開發(fā)，并由副理事長單位賽業(yè)生物提供生物遺傳技術(shù)支持，歷經(jīng)1.0至2.0版本升級，可為用戶提供相應(yīng)罕見病的信息，并更好的服務(wù)科研人員對于數(shù)據(jù)查詢和數(shù)據(jù)挖掘的需求。

用戶登錄后，可以在短時(shí)間內(nèi)完成從靶點(diǎn)基因發(fā)現(xiàn)，到靶點(diǎn)基因的表型和功能查詢，以及選擇獲得當(dāng)前市場上和靶點(diǎn)基因表型最相關(guān)的動(dòng)物模型，從而快速制定研究路線，開展針對疾病致病基因的科學(xué)研究和藥物發(fā)現(xiàn)工作，歡迎掃碼體驗(yàn)！

*聲明：RDDC數(shù)據(jù)和工具僅為科研使用，僅供參考，不可作為醫(yī)學(xué)診斷和評判的最終定論。

參考文獻(xiàn)及引用圖片來源：
[1]https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=114
[2]鄧劼,王旭.結(jié)節(jié)性硬化癥遺傳學(xué)研究及診斷與治療進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2018,18(06):385-390.
[3]https://www.sohu.com/a/545473406_100023056
[4]陳詩琪,肖新蘭.結(jié)節(jié)性硬化癥基因表型與其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征相關(guān)性研究[J].臨床放射學(xué)雜志,2021,40(11):2210-2214.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2021.11.035.
[5]https://zhuanlan.zhihu.com/p/482638235
[6]劉朵朵,仲津漫,李曉會(huì),楊全新.結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床特征及影像學(xué)診斷[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2021,42(03):433-437.
[7]黃昌艷.結(jié)節(jié)性硬化癥TSC1/TSC2基因突變的高通量測序快速診斷[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2016,32(01):92-95.DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.007631.