多款小鼠模型在高血脂、高血糖和高血壓新藥研發(fā)中的應(yīng)用

三高，即高血脂、高血糖和高血壓，是心腦血管疾病的“元兇”。據(jù)德勤咨詢發(fā)布的《2020年健康醫(yī)療預(yù)測報告》顯示，中國三高人群超過3.5億。高血壓、高血脂和高血糖（糖尿�。┤巳簲�(shù)量分別約為1.6億、1億和9240萬^[1]。
 

小鼠模型是新藥研發(fā)過程中必不可少的工具，可以通過小鼠模型研究這些疾病的發(fā)病機制，并開發(fā)有效的治療方法和預(yù)防措施。賽業(yè)生物是一家領(lǐng)先的模式動物企業(yè)，致力于為生命科學(xué)研究提供高品質(zhì)、高性價比的動物模型。賽業(yè)生物擁有多款自發(fā)性和誘導(dǎo)性”三高”小鼠模型，能夠模擬疾病的各種臨床癥狀，為疾病發(fā)病機制和治療方法的研究提供有效的工具。同時憑借行業(yè)領(lǐng)先的基因編輯技術(shù)和完善的藥效學(xué)評價平臺，賽業(yè)生物可提供代謝和心血管疾病研究過程從模型構(gòu)建到臨床前藥理藥效評價的一站式服務(wù)。

高血脂（Hyperlipidemia）
高血脂，又稱高脂血癥，是一種以血清中總膽固醇和（或）甘油三酯水平升高為特征的病理狀態(tài)。高血脂是動脈粥樣硬化等心血管疾病的主要危險因素，是導(dǎo)致冠心病、心肌梗死、腦卒中等疾病的重要原因^[2]。

LDLR和APOE是總膽固醇水平調(diào)控的關(guān)鍵基因，兩者的敲除/缺陷模型也常用于遺傳性高脂血癥的研究^[3]。賽業(yè)生物開發(fā)了Ldlr KO小鼠和Apoe KO小鼠，以加速高脂血癥的研究。這兩款小鼠均能模仿由LDLR或APOE基因缺失導(dǎo)致的高脂血癥及相關(guān)心血管疾病臨床表型。
 

遺傳性高血脂模型：Apoe KO小鼠

由于缺乏功能性APOE蛋白，Apoe KO小鼠（產(chǎn)品編號：C001067）清除血漿脂蛋白的能力嚴(yán)重受損，造成總膽固醇水平升高，并可自發(fā)形成動脈粥樣硬化。高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)可誘導(dǎo)Apoe KO小鼠膽固醇水平升高程度和動脈粥樣硬化硬塊形成的情況進(jìn)一步加劇。
 

Apoe KO小鼠血脂升高且自發(fā)形成動脈粥樣硬化斑塊

遺傳性高血脂模型：Ldlr KO小鼠

LDLR功能缺陷是家族性高膽固醇血癥（FH）的主要病因^[4]，賽業(yè)生物開發(fā)的Ldlr KO小鼠（產(chǎn)品編號：C001392）在常規(guī)飲食（CD）情況下即會出現(xiàn)輕度血脂升高，高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)后總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TRIG）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）顯著升高，并出現(xiàn)主動脈的粥樣硬化，這與人類高膽固醇血癥特征高度一致。
 

Ldlr KO小鼠血脂膽固醇表型與人類高膽固醇血癥的特征高度一致

高血糖（Hyperglycemia）
糖尿病是由于遺傳和環(huán)境等因素引起的代謝紊亂綜合征，常以慢性高血糖為主要特征，可分為Ⅰ型糖尿病（T1DM）、Ⅱ型糖尿�。═2DM）和其他特殊類型糖尿病。遺傳變異、高脂飲食或化學(xué)藥物及試劑誘變等因素導(dǎo)致胰島素分泌缺陷或（和）其作用受損，皆可造成血糖上升，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生^[5]。
 

遺傳性模型：db/db小鼠

瘦素是一種調(diào)節(jié)食欲的激素，瘦素（Lep）與瘦素受體（Lepr）基因突變會導(dǎo)致食欲過盛，誘發(fā)肥胖和糖尿病。糖尿病小鼠（db/db）是最常見的自發(fā)Ⅱ型糖尿病模型，該模型由Lepr基因功能缺失型突變導(dǎo)致^[6]。除了Ⅱ型糖尿病外，db/db小鼠同樣表現(xiàn)為過度肥胖和高血脂，也可用于肥胖癥和高血脂疾病的研究。
 

db/db小鼠表現(xiàn)為嚴(yán)重高血糖、肥胖和脂代謝異常表型

遺傳性模型：ob/ob小鼠

除db/db小鼠外，攜帶Lep基因功能缺失型突變的肥胖小鼠（ob/ob）在表現(xiàn)為嚴(yán)重肥胖的同時也存在高血糖表型，也常用于Ⅱ型糖尿病研究^[7]。賽業(yè)生物研發(fā)的Lep KO小鼠（產(chǎn)品編號：C001368）與經(jīng)典的ob/ob小鼠的表型一致，表現(xiàn)為嚴(yán)重肥胖、高血糖、高血脂及肝臟代謝的異常。
 

ob/ob小鼠表現(xiàn)為嚴(yán)重肥胖、高血糖、高血脂及肝臟代謝異常的表型

GLP-1R靶向藥物評價模型：B6-hGLP-1R人源化小鼠

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）可刺激葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，是Ⅱ型糖尿病治療的重要藥物靶點，GLP-1R激動劑是重要的降血糖和減肥藥物^[8]。賽業(yè)生物開發(fā)了高水平表達(dá)人源GLP-1R蛋白的B6-hGLP-1R人源化小鼠（產(chǎn)品編號：C001421），并可利用完善的藥效評價平臺開展多種GLP-1R靶向藥物的評估。已有的評估結(jié)果顯示B6-hGLP-1R小鼠能響應(yīng)多種人源GLP-1R激動劑，達(dá)到明顯降低血糖和減肥的效果。

C001421-B6-hGLP-1R小鼠藥效學(xué)（PK）評估案例1（PF-06882961）

B6-hGLP-1R小鼠用于GLP-1R激動劑PF-06882961^[9]的藥效學(xué)評估
 

C001421-B6-hGLP-1R小鼠藥效學(xué)（PK）評估案例2（Semaglutide）
 

高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的B6-hGLP-1R小鼠用于GLP-1R激動劑Semaglutide^[10]藥效學(xué)評估
 

誘導(dǎo)性模型：DIO小鼠

DIO全稱為Diet-Induced Obese，即飲食誘導(dǎo)肥胖。這種小鼠模型通過高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)，易患肥胖癥并伴有嚴(yán)重高血糖，因此被廣泛用于肥胖癥、糖尿病和代謝綜合癥的研究或造模^[11]。賽業(yè)生物的藥效研究平臺可以構(gòu)建多種誘導(dǎo)性高血糖和肥胖癥模型，并開展多種藥理及藥效學(xué)評估。
 

構(gòu)建DIO小鼠模型用于GLP-1R激動劑Semaglutide藥效學(xué)評估
 

誘導(dǎo)性模型：STZ誘導(dǎo)Ⅰ型糖尿病小鼠

鏈脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）是一種廣泛用于誘導(dǎo)糖尿病動物模型的化學(xué)試劑，對胰島β細(xì)胞具有高度選擇性毒性作用，能誘發(fā)許多動物產(chǎn)生糖尿病^[12]。賽業(yè)生物擁有多種基礎(chǔ)品系和免疫缺陷品系，可構(gòu)建多類型的STZ誘導(dǎo)Ⅰ型糖尿病小鼠模型，用于不同治療方法或藥物的研究。例如，賽業(yè)生物自研的C-NKG重度免疫缺陷小鼠（產(chǎn)品編號：C001316）由于免疫系統(tǒng)嚴(yán)重缺失，缺少對外來細(xì)胞組織的排斥作用，以此為基礎(chǔ)構(gòu)建STZ誘導(dǎo)模型，可用于糖尿病干細(xì)胞療法的開發(fā)。
 

STZ誘導(dǎo)野生型和重度免疫缺陷小鼠產(chǎn)生高血糖表型

誘導(dǎo)性模型：STZ+HFD誘導(dǎo)Ⅱ型糖尿病小鼠

STZ誘導(dǎo)小鼠屬于Ⅰ型糖尿病模型，而采用高脂喂養(yǎng)（HFD）/高糖飲食（HGD）結(jié)合小劑量STZ注射的方法，可誘導(dǎo)小鼠患Ⅱ型糖尿病^[13]。這種造模方式具有模型穩(wěn)定、成本低廉以及與人類Ⅱ型糖尿病臨床特征吻合等多種優(yōu)點。
 

HFD+STZ誘導(dǎo)小鼠發(fā)生Ⅱ型糖尿病

高血壓（Hypertension）
人體血壓受腎素（REN）-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）調(diào)節(jié)，該系統(tǒng)的病理性紊亂是高血壓發(fā)病的重要機制。血管緊張素原（AGT）和腎素（REN）是對RAS系統(tǒng)影響最大的兩個因素，AGT是RAS系統(tǒng)的唯一及限速性底物，而REN通過催化血管緊張素原激活途徑的第一步發(fā)揮限速酶作用。攜帶這兩種基因的人源化小鼠模型的血壓遠(yuǎn)高于野生型小鼠，被廣泛用于降壓藥的臨床前藥效評價^[14]。賽業(yè)生物擁有多款高血壓研究小鼠模型和完善的降高血壓藥物藥效評價和檢測平臺，可承接靶向AGT及其它靶點候選藥物的臨床前評價服務(wù)，包括小分子、抗體或小核酸藥物等。
 

AGT/REN雙人源化小鼠用于替米沙坦^[15]和小核酸藥物的藥效評估

參考文獻(xiàn)：
[1]Deloitte. (2020). 2020全球醫(yī)療行業(yè)展望 [2020 Global Healthcare Outlook]. Deloitte China. Retrieved from https://www2.deloitte.com/cn/zh/pages/life-sciences-and-healthcare/articles/2020-global-healthcare-outlook.html
[2]Hill MF, Bordoni B. Hyperlipidemia. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure