關(guān)于細(xì)胞因子質(zhì)量控制的法規(guī)總覽！

國(guó)內(nèi)外細(xì)胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域當(dāng)前處于快速發(fā)展的階段，為進(jìn)一步推進(jìn)該領(lǐng)域的健康發(fā)展，基于當(dāng)前的科學(xué)認(rèn)知以及針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀，國(guó)家也出臺(tái)了相關(guān)法規(guī)，主要為細(xì)化和完善細(xì)胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化階段生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的技術(shù)要求，旨在為細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供指導(dǎo)意見。
 

那么

關(guān)于細(xì)胞因子有哪些相關(guān)政策呢？

我們一起來盤點(diǎn)一下

《中華人民共和國(guó)藥典》2020版

《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》中國(guó)藥典第三部 -2020版

• 細(xì)胞因子/酶等物料，歸屬于第3級(jí)中風(fēng)險(xiǎn)原材料。

• 原材料出廠檢驗(yàn)報(bào)告/藥企按內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全檢/供應(yīng)商審計(jì)。

 

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄》(征求意見稿)-2022年1月

• 第27條【關(guān)鍵物料】企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)物料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定關(guān)鍵物料，關(guān)鍵物料的確定應(yīng)當(dāng)有記錄。對(duì)關(guān)鍵物料應(yīng)開展入廠檢驗(yàn)，并考慮特定風(fēng)險(xiǎn)及降低風(fēng)險(xiǎn)的其他措施（如加強(qiáng)質(zhì)量控制）。

• 細(xì)胞治療企業(yè)應(yīng)確定關(guān)鍵物料，并對(duì)其進(jìn)行入廠驗(yàn)收。

• 降低風(fēng)險(xiǎn)的措施：供應(yīng)商審計(jì)和加強(qiáng)物料入廠質(zhì)量控制。

《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》-2017年12月

• 2.1原材料-生產(chǎn)用原材料的來源、組成、用途、用量和質(zhì)量控制等情況應(yīng)明確并合理。應(yīng)盡量采用已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于人體的或符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的原材料。生物來源的原材料，應(yīng)進(jìn)行全面的外源因子檢測(cè)，并應(yīng)考慮到技術(shù)發(fā)展對(duì)新型外源因子的認(rèn)知。

• 應(yīng)盡量采用批準(zhǔn)上市的藥品或符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的原材料：藥品級(jí)＞GMP級(jí)＞RUO級(jí)。

《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行） -2022年5月26號(hào)

• 五、生產(chǎn)用物料（一）原材料-2其他原材料-原材料的使用應(yīng)參考《中國(guó)藥典》“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料的質(zhì)量控制規(guī)程”，盡量使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別高，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別低的原材料，確保其安全性和適用性。

具體說明原材料的來源、組分、功能、使用階段、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，提供相關(guān)的文件（如來源證明、檢驗(yàn)報(bào)告書（COA）、說明書、無TSE/BSE聲明等）證明其符合擬定標(biāo)準(zhǔn)，適用于其預(yù)期用途，生產(chǎn)過程參照GMP相關(guān)原則和要求。原材料生產(chǎn)過程中盡量避免使用潛在致敏性材料，如β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素），評(píng)估TSE/BSE安全性風(fēng)險(xiǎn)。

 

USP <92>

用于細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子

Used in Cell Therapy Manufacturing

• 用于細(xì)胞治療細(xì)胞因子質(zhì)量要求，包括鑒別、含量，特性（生物學(xué)活性），純度（SDS-PAGE），無菌，細(xì)菌內(nèi)毒素等。

USP <1043>

用于細(xì)胞、基因和組織工程產(chǎn)品的輔助材料Ancillary Materials for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products

• 輔助材料應(yīng)進(jìn)行全面鑒定/表征：來源、鑒別、純度、功能，生物安全（無微生物、病毒）等。

• 確保生產(chǎn)中每種AM材料的來源及預(yù)期用途，確定用量和濃度，確保每種材料的替代來源。

• 慎重選擇動(dòng)物源性或人源性的輔助材料，有可能存在潛在的感染性和人獸共患疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

• 供應(yīng)商資質(zhì)審核，應(yīng)熟悉驗(yàn)證的原則，特別是清潔驗(yàn)證，病毒滅活以及無菌驗(yàn)證。

• 輔助材料殘留水平的評(píng)估及去除，準(zhǔn)確定量每個(gè)樣品基質(zhì)中的AM，并基于已知毒理學(xué)數(shù)據(jù)或臨床研究中CGT產(chǎn)品批次中的AM殘留量，建立最終CGT產(chǎn)品中AM殘留物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，避免對(duì)患者安全性產(chǎn)生影響。

 

Ph. Eur General Chapter 5.2.12

用于細(xì)胞基因治療藥物生產(chǎn)的生物來源原料

Raw materials of biological origin for the production of cell-based and gene therapy medicinal products

• 在一個(gè)合適的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)設(shè)施中生產(chǎn)，嚴(yán)格無菌生產(chǎn)工藝，考慮添加劑(抗生素)的影響。

• 一般質(zhì)量要求：鑒別、純度/雜質(zhì)、生物活性；雜質(zhì)（HCP/殘留DNA）；微生物；病毒污染物；支原體；水分；含量；生物活性（比活）。

• 生產(chǎn)過程中使用有效的滅活/去除步驟，如低pH值滅活。

• 必須將與過程有關(guān)的雜質(zhì)，包括殘留宿主細(xì)胞或載體DNA和宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)降低到可接受水平。

 

ISO/TS 20399-1:2018

生物技術(shù)-細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中存在的輔助材料Biotechnology - Ancillary Materials Present During the Production of Cellular Therapeutic Products.

• 生產(chǎn)過程中應(yīng)對(duì)病毒進(jìn)行去除或滅活。

• 確保AM在與來源相關(guān)的動(dòng)物疾�。ɡ�如，BSE/TSE）方面是安全的。

• 對(duì)AM進(jìn)行特性測(cè)試并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如，鑒定、純度、功能性、病毒污染和動(dòng)物來源等）。