急性睡眠剝奪依賴多巴胺調(diào)控抑郁和躁狂狀態(tài)機(jī)制詳解

 睡眠和晝夜節(jié)律的改變是情感性障礙的常見(jiàn)特征。雙相情感障礙患者中晝夜節(jié)律和睡眠的中斷引發(fā)躁狂發(fā)作，但可逆轉(zhuǎn)抑郁情緒狀態(tài)。多巴胺能系統(tǒng)是大腦關(guān)鍵的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，投射到不同腦區(qū)，調(diào)控動(dòng)機(jī)、成癮、社交等行為。

2023年11月5日美國(guó)西北大學(xué)Yevgenia Kozorovitskiy研究團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上發(fā)表“Dopamine pathways mediating affective state transitions after sleep loss”文章揭示全腦多巴胺能通路調(diào)控睡眠剝奪引起的情感狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

1、急性睡眠剝奪引起情緒狀態(tài)變化依賴于多巴胺

 研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷12小時(shí)的睡眠剝奪后小鼠的探索行為增加，在入侵者-居留者實(shí)驗(yàn)中社交和攻擊行為增加，在交配行為中雄性小鼠性交行為增多，表明睡眠剝奪可引起小鼠情緒狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，這種狀態(tài)的改變可持續(xù)24小時(shí)到48小時(shí)。通過(guò)不可逃避/可逃避足底電擊實(shí)驗(yàn)建立習(xí)得性無(wú)助小鼠模型后，在經(jīng)歷睡眠剝奪后可降低小鼠逃脫失敗的次數(shù)，促進(jìn)小鼠的糖水偏好行為，表現(xiàn)出對(duì)抑郁狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)作用，這種逆轉(zhuǎn)作用可持續(xù)72小時(shí)左右。

光纖鈣成像系統(tǒng)記錄到急性睡眠剝奪后腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元活性增強(qiáng)。慢性抑制VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元活性后急性睡眠剝奪并不能增加小鼠探索行為、社交行為和攻擊行為，也并不能逆轉(zhuǎn)習(xí)得性無(wú)助小鼠的抑郁狀態(tài)。

圖1：急性睡眠剝奪引起情緒狀態(tài)變化依賴于多巴胺

2、不同多巴胺輸入調(diào)控不同情緒狀態(tài)的轉(zhuǎn)變

 伏隔核(NAc)，內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)(mPFC)，下丘腦(HA)和背側(cè)紋狀體(dStr)接受多巴胺能神經(jīng)元的輸入，其中腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和黑質(zhì)致密部（SNc)是多巴胺能神經(jīng)元的主要來(lái)源。光纖鈣成像技術(shù)記錄系統(tǒng)結(jié)合多巴胺熒光探針發(fā)現(xiàn)在急性睡眠剝奪后mPFC、NAc、HA腦區(qū)多巴胺水平升高，dStr區(qū)域無(wú)變化。在慢性抑制VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元活性后可抑制上述多巴胺水平的升高。

為進(jìn)一步證實(shí)多巴胺能環(huán)路在急性睡眠剝奪誘發(fā)情緒狀態(tài)中的作用，研究人員通過(guò)慢性激活VTA-NAc環(huán)路后可阻斷急性睡眠剝奪誘發(fā)的過(guò)度活躍，抑制VTA-mPFC或抑制HA或SNc-dStr均不發(fā)揮阻斷作用。慢性抑制VTA-mPFC環(huán)路可阻斷急性睡眠剝奪誘發(fā)的攻擊行為，抑制其他多巴胺環(huán)路并不發(fā)揮這種阻斷作用。抑制HA腦區(qū)多巴胺神經(jīng)元活性后可阻斷睡眠剝奪誘發(fā)的交配行為，抑制上述其他環(huán)路并不發(fā)揮這種作用。此外，僅抑制VTA-mPFC環(huán)路可阻斷急性睡眠剝奪逆轉(zhuǎn)抑郁狀態(tài)的作用，表明VTA-mPFC環(huán)路調(diào)控抑郁狀態(tài)，其他多巴胺輸入調(diào)控躁狂狀態(tài)。

圖2：不同多巴胺輸入調(diào)控不同情緒狀態(tài)的轉(zhuǎn)變

3、急性睡眠剝奪通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突棘形成發(fā)揮抗抑郁作用

mPFC腦區(qū)神經(jīng)元可塑性增強(qiáng)是氯胺酮和裸蓋菇素等快速抗抑郁作用的重要機(jī)制。通過(guò)雙光子活體成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)急性睡眠剝奪后可促進(jìn)mPFC腦區(qū)神經(jīng)元樹(shù)突棘的形成，敲除多巴胺1型受體可阻斷樹(shù)突棘的形成。在急性睡眠剝奪24小時(shí)后光操縱新形成的樹(shù)突棘消失后可阻斷急性剝奪的抗抑郁作用，然而在剝奪睡眠半小時(shí)后促進(jìn)樹(shù)突棘消失并不會(huì)發(fā)揮上述阻斷作用。

圖3：急性睡眠剝奪通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突棘形成發(fā)揮抗抑郁作用

總結(jié)

本文揭示了急性睡眠剝奪引起多巴胺依賴的情緒狀態(tài)轉(zhuǎn)變，不同多巴胺輸入調(diào)控不同的情緒狀態(tài)：VTA-mPFC環(huán)路調(diào)控抑郁情緒轉(zhuǎn)變，VTA-NAc環(huán)路調(diào)控躁狂狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

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