誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSCs在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用
返老還童，軀體再生這些古人所描繪的神話，有可能在未來成為現(xiàn)實(shí)。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)是將一系列誘導(dǎo)因子導(dǎo)入到成熟體細(xì)胞中，并重編程為具有類似胚胎干細(xì)胞特征的一種多能干細(xì)胞，這意味著iPSC具有超強(qiáng)的分化能力，在特定條件下，可誘導(dǎo)分化成人體所需臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可的不同類型的細(xì)胞，甚至類器官。
南京艾爾普自主研發(fā)的心力衰竭細(xì)胞治療產(chǎn)品“人iPSC來源心肌細(xì)胞注射液”已獲得CDE新藥臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，這標(biāo)志著我國在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也邁入新階段。
2006年日本學(xué)者山中伸彌通過引入四種基因，成功將成體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，也就是iPSC，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)打開了新的大門。iPSC可以誘導(dǎo)成人體里幾乎所有類型的細(xì)胞，比如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管細(xì)胞等，有了iPSC，我們就可以用患者自己的細(xì)胞制造無限供應(yīng)的健康細(xì)胞，來替換身體受損的組織和器官，這就是細(xì)胞替代療法。目前，iPSC已經(jīng)被用來治療各種疾病，尤其是一些難以治愈的慢性病，比如糖尿病、心血管疾病、帕金森等神經(jīng)退行性疾病。除此之外，利用iPSC還可以建立各種疾病的細(xì)胞模型，用來研究疾病的發(fā)生機(jī)制以及篩選新藥，這對(duì)那些目前還沒有很好動(dòng)物模型的疾病研究具有重大的推動(dòng)性。
神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默癥和帕金森病，主要特征是特定腦區(qū)神經(jīng)元逐步死亡和腦功能逐漸衰退。然而這類疾病的發(fā)病機(jī)制迄今不明，缺乏有效治療。利用iPSC技術(shù)分化而來的患者特異性神經(jīng)元，為建立這些疾病的細(xì)胞模型提供了可貴的材料【1】。研究人員已經(jīng)利用阿爾茨海默癥和帕金森病患者的iPSC，分別獲得了兩種疾病的多電極陣列芯片模型。這些疾病特異性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以反映患者大腦中復(fù)雜的病理活動(dòng)，是藥物篩選和探究發(fā)病機(jī)制的絕佳平臺(tái)。
心血管疾病已成為導(dǎo)致死亡的首要原因，而心肌梗死是其中最嚴(yán)重的一種。利用iPSC技術(shù)獲取功能性心肌細(xì)胞，成為治療心血管疾病的理想途徑。在大鼠心肌梗死模型中，研究人員注射了iPSC-CM細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞可以成功植入梗死區(qū)，改善心臟功能，增強(qiáng)心肌活性【2】。移植后1個(gè)月依然可以在大鼠心臟中檢測(cè)到移植的心肌細(xì)胞，這凸顯了iPSC-CM在心肌再生中的治療潛力。
在研究熱點(diǎn)腫瘤領(lǐng)域，iPSC也有了新的研究方向。iPSC-NKT指的是從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)分化而來的自然殺傷T細(xì)胞(Natural Killer T cell, NKT)。NKT細(xì)胞是一類兼具自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞功能的混合型淋巴細(xì)胞，通過釋放細(xì)胞因子參與多種免疫應(yīng)答過程，然而體內(nèi)NKT細(xì)胞數(shù)量稀少且分化困難，限制了其臨床應(yīng)用，利用iPSC技術(shù)可獲得大量NKT細(xì)胞。研究表明，iPSC生成的NKT細(xì)胞具有成熟NKT細(xì)胞的表型和功能，可以快速響應(yīng)抗原刺激并釋放細(xì)胞因子如IFN-γ【3】。在動(dòng)物模型中，iPSC-NKT細(xì)胞表現(xiàn)出抗腫瘤和改善移植免疫排斥的作用，iPSC-NKT細(xì)胞克服了體內(nèi)NKT細(xì)胞的數(shù)量限制，為NKT細(xì)胞相關(guān)的腫瘤免疫治療和移植免疫學(xué)研究提供了新的思路。但其臨床轉(zhuǎn)化還面臨NKT細(xì)胞異質(zhì)性以及功能穩(wěn)定性等問題，未來研究需要繼續(xù)優(yōu)化iPSC的定向分化技術(shù)。
iPSC被稱為再生醫(yī)學(xué)的“明日之星”，但要實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，還存在一些問題需要攻克，其在細(xì)胞治療及其他領(lǐng)域的應(yīng)用仍有著巨大的潛力。相信隨著研究的深入與技術(shù)的革新，iPSC領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)終將被不斷創(chuàng)新的方法克服，iPSC技術(shù)會(huì)讓更多先天遺傳病、面臨器官衰竭的患者重獲新生。
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參考文獻(xiàn)
[1] Avazzadeh S, Baena JM, Keighron C, Feller-Sanchez Y, Quinlan LR. Modelling Parkinson's Disease: iPSCs towards Better Understanding of Human Pathology. Brain Sci. 2021 Mar 14;11(3):373.
[2] Guan X, Xu W, Zhang H, Wang Q, Yu J, Zhang R, Chen Y, Xia Y, Wang J, Wang D. Transplantation of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes improves myocardial function and reverses ventricular remodeling in infarcted rat hearts. Stem Cell Res Ther. 2020 Feb 21;11(1):73.
[3] Aoki T, Motohashi S, Koseki H. Regeneration of invariant natural killer T (iNKT) cells: application of iPSC technology for iNKT cell-targeted tumor immunotherapy. Inflamm Regen. 2023 May 12;43(1):27.
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)是將一系列誘導(dǎo)因子導(dǎo)入到成熟體細(xì)胞中，并重編程為具有類似胚胎干細(xì)胞特征的一種多能干細(xì)胞，這意味著iPSC具有超強(qiáng)的分化能力，在特定條件下，可誘導(dǎo)分化成人體所需臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可的不同類型的細(xì)胞，甚至類器官。
南京艾爾普自主研發(fā)的心力衰竭細(xì)胞治療產(chǎn)品“人iPSC來源心肌細(xì)胞注射液”已獲得CDE新藥臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，這標(biāo)志著我國在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也邁入新階段。
2006年日本學(xué)者山中伸彌通過引入四種基因，成功將成體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，也就是iPSC，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)打開了新的大門。iPSC可以誘導(dǎo)成人體里幾乎所有類型的細(xì)胞，比如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管細(xì)胞等，有了iPSC，我們就可以用患者自己的細(xì)胞制造無限供應(yīng)的健康細(xì)胞，來替換身體受損的組織和器官，這就是細(xì)胞替代療法。目前，iPSC已經(jīng)被用來治療各種疾病，尤其是一些難以治愈的慢性病，比如糖尿病、心血管疾病、帕金森等神經(jīng)退行性疾病。除此之外，利用iPSC還可以建立各種疾病的細(xì)胞模型，用來研究疾病的發(fā)生機(jī)制以及篩選新藥，這對(duì)那些目前還沒有很好動(dòng)物模型的疾病研究具有重大的推動(dòng)性。
Fig1：iPSC分化生成帕金森疾病模型
神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默癥和帕金森病，主要特征是特定腦區(qū)神經(jīng)元逐步死亡和腦功能逐漸衰退。然而這類疾病的發(fā)病機(jī)制迄今不明，缺乏有效治療。利用iPSC技術(shù)分化而來的患者特異性神經(jīng)元，為建立這些疾病的細(xì)胞模型提供了可貴的材料【1】。研究人員已經(jīng)利用阿爾茨海默癥和帕金森病患者的iPSC，分別獲得了兩種疾病的多電極陣列芯片模型。這些疾病特異性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以反映患者大腦中復(fù)雜的病理活動(dòng)，是藥物篩選和探究發(fā)病機(jī)制的絕佳平臺(tái)。
Fig2：組織學(xué)評(píng)估證實(shí) iPSC-CM 歸巢至梗塞心臟
心血管疾病已成為導(dǎo)致死亡的首要原因，而心肌梗死是其中最嚴(yán)重的一種。利用iPSC技術(shù)獲取功能性心肌細(xì)胞，成為治療心血管疾病的理想途徑。在大鼠心肌梗死模型中，研究人員注射了iPSC-CM細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞可以成功植入梗死區(qū)，改善心臟功能，增強(qiáng)心肌活性【2】。移植后1個(gè)月依然可以在大鼠心臟中檢測(cè)到移植的心肌細(xì)胞，這凸顯了iPSC-CM在心肌再生中的治療潛力。
Fig3：人 iPSC-iNKT 細(xì)胞體現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性
在研究熱點(diǎn)腫瘤領(lǐng)域，iPSC也有了新的研究方向。iPSC-NKT指的是從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)分化而來的自然殺傷T細(xì)胞(Natural Killer T cell, NKT)。NKT細(xì)胞是一類兼具自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞功能的混合型淋巴細(xì)胞，通過釋放細(xì)胞因子參與多種免疫應(yīng)答過程，然而體內(nèi)NKT細(xì)胞數(shù)量稀少且分化困難，限制了其臨床應(yīng)用，利用iPSC技術(shù)可獲得大量NKT細(xì)胞。研究表明，iPSC生成的NKT細(xì)胞具有成熟NKT細(xì)胞的表型和功能，可以快速響應(yīng)抗原刺激并釋放細(xì)胞因子如IFN-γ【3】。在動(dòng)物模型中，iPSC-NKT細(xì)胞表現(xiàn)出抗腫瘤和改善移植免疫排斥的作用，iPSC-NKT細(xì)胞克服了體內(nèi)NKT細(xì)胞的數(shù)量限制，為NKT細(xì)胞相關(guān)的腫瘤免疫治療和移植免疫學(xué)研究提供了新的思路。但其臨床轉(zhuǎn)化還面臨NKT細(xì)胞異質(zhì)性以及功能穩(wěn)定性等問題，未來研究需要繼續(xù)優(yōu)化iPSC的定向分化技術(shù)。
iPSC被稱為再生醫(yī)學(xué)的“明日之星”，但要實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，還存在一些問題需要攻克，其在細(xì)胞治療及其他領(lǐng)域的應(yīng)用仍有著巨大的潛力。相信隨著研究的深入與技術(shù)的革新，iPSC領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)終將被不斷創(chuàng)新的方法克服，iPSC技術(shù)會(huì)讓更多先天遺傳病、面臨器官衰竭的患者重獲新生。
iPSC培養(yǎng)相關(guān)產(chǎn)品推薦
| 貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 |
| GMP-TL651 | 重組人Vitronectin蛋白 |
| GMP-TL903 | 重組人Fibronectin(FN)蛋白 |
iPSC誘導(dǎo)分化相關(guān)產(chǎn)品推薦
| 貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 |
| GMP-TL504 | 重組人SCF蛋白 |
| GMP-TL505 | 重組人FLT3 Ligand蛋白 |
| GMP-TL302 | 重組人GM-CSF蛋白 |
| GMP-TL613 | 重組人EGF蛋白 |
| GMP-TL901 | 重組人bFGF蛋白 |
| GMP-TL303 | 重組人TNF α蛋白 |
| GMP-TL105 | 重組人IFN-γ蛋白 |
| GMP-TL906 | 重組人IL-2蛋白(高效型) |
| GMP-TL511 | 重組人IL-3蛋白 |
| GMP-TL506 | 重組人IL-7蛋白 |
| GMP-TL202 | 重組人IL-15蛋白 |
| GMP-TL902 | 重組人IL-18蛋白 |
| GMP-TL509 | 重組人IL-21蛋白 |
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參考文獻(xiàn)
[1] Avazzadeh S, Baena JM, Keighron C, Feller-Sanchez Y, Quinlan LR. Modelling Parkinson's Disease: iPSCs towards Better Understanding of Human Pathology. Brain Sci. 2021 Mar 14;11(3):373.
[2] Guan X, Xu W, Zhang H, Wang Q, Yu J, Zhang R, Chen Y, Xia Y, Wang J, Wang D. Transplantation of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes improves myocardial function and reverses ventricular remodeling in infarcted rat hearts. Stem Cell Res Ther. 2020 Feb 21;11(1):73.
[3] Aoki T, Motohashi S, Koseki H. Regeneration of invariant natural killer T (iNKT) cells: application of iPSC technology for iNKT cell-targeted tumor immunotherapy. Inflamm Regen. 2023 May 12;43(1):27.
- 細(xì)胞因子IL-23信號(hào)通路原理及在自免藥物開發(fā)上的應(yīng)用
- 多能干細(xì)胞的歷史及在臨床上的應(yīng)用
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