IL-21細(xì)胞因子在抗腫瘤治療和自體免疫性疾病中的作用

瀏覽次數(shù)：444　發(fā)布日期：2023-11-21　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

細(xì)胞因子作為免疫反應(yīng)的重要成員，在調(diào)節(jié)各種免疫反應(yīng)方面起著至關(guān)重要的作用，且在疾病的發(fā)生、進(jìn)展和治療過程中扮演著重要角色，因此確定細(xì)胞因子調(diào)節(jié)疾病狀態(tài)的機(jī)制有利于設(shè)計(jì)新的具有前景的治療方法。

一，IL-21細(xì)胞因子

IL-21細(xì)胞因子于2000年被首次發(fā)現(xiàn)，屬于IL-2家族成員，結(jié)構(gòu)上是一種四α螺旋束I型細(xì)胞因子。它可以通過由IL-21R和普通γ鏈/IL-2Rγ組成的受體復(fù)合體激活下游信號通路（見下圖1）。IL-21由活化的CD4+ T細(xì)胞、NKT細(xì)胞（自然殺傷T細(xì)胞）或?yàn)V泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cell，TFH）分泌，對淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞具有多種生物學(xué)效應(yīng)，如其與受體結(jié)合后能夠調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖，分化成漿細(xì)胞來啟動(dòng)免疫應(yīng)答。此外，IL-21還能促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖、分化，提高NK細(xì)胞的殺傷活性。

圖1:IL-21信號通路

IL-21可以激活JAK-STAT、PI3K-AKT和MAPK信號通路。STAT3是主要激活通路，與STAT1共同調(diào)節(jié)IL-21靶基因表達(dá)。PI3K和MAPK途徑有助于轉(zhuǎn)錄因子和輔因子的激活，如cJun和cFos，介導(dǎo)細(xì)胞增殖。

二，IL-21與腫瘤治療

IL-21在免疫反應(yīng)中的作用取決于許多參數(shù)，如：細(xì)胞類型、成熟狀態(tài)、激活刺激等。同樣，在腫瘤免疫中，IL-21會(huì)根據(jù)腫瘤類型和階段表現(xiàn)出促進(jìn)或抑制腫瘤發(fā)展的效應(yīng)。

01 結(jié)直腸癌（CRC）

結(jié)直腸癌（CRC）是最早發(fā)現(xiàn)IL-21參與癌癥發(fā)生的案例之一。在CRC腫瘤發(fā)生的過程中，IL-21是一個(gè)關(guān)鍵推動(dòng)力，通過促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生，最終促進(jìn)CRC發(fā)病和進(jìn)展。腸組織切片數(shù)據(jù)揭示IL-21在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和UC相關(guān)CRC患者中過度表達(dá)，并且其過度表達(dá)與CD3+細(xì)胞浸潤的增加相關(guān)。動(dòng)物模型進(jìn)一步闡述了IL-21在結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的小鼠模型過度表達(dá)的作用，研究發(fā)現(xiàn)IL-21促進(jìn)腫瘤發(fā)展主要?dú)w因于其對Treg細(xì)胞的抑制作用。Treg被抑制后，腫瘤微環(huán)境（TME）會(huì)產(chǎn)生更多的IFN-γ和IL-17，從而促進(jìn)激活TME中效應(yīng)T細(xì)胞和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，并最終促進(jìn)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展。

02 黑色素瘤、纖維肉瘤和乳腺癌

然而，在黑色素瘤、纖維肉瘤和乳腺癌中，IL-21的作用是另一個(gè)故事。分泌的IL-21會(huì)導(dǎo)致這些腫瘤被90%的小鼠排斥，這個(gè)過程與NK和CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性增強(qiáng)有關(guān)。在B細(xì)胞惡性腫瘤中，IL-21可以抑制CLL B細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，是支持IL-21可以作為潛在的抗腫瘤療法的一個(gè)證據(jù)。

03 血液腫瘤

在血液腫瘤治療中，臨床數(shù)據(jù)表明聯(lián)合使用重組IL-21蛋白和利妥昔單抗的療法在84%患有CLL、小型淋巴細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤的患者中觀察到腫瘤負(fù)荷減輕，并且42%的患者出現(xiàn)了完全緩解（Complete response, CR)或部分緩解（Partial response, PR)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IL-21通過其對NK細(xì)胞活性的影響增強(qiáng)了利妥昔單抗的治療效果。

04 非血液腫瘤

在非血液腫瘤如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療中，62.5%的患者在接受IL-21治療后出現(xiàn)了部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），其治療反應(yīng)與腫瘤突變無關(guān)。而在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中，IL-21與酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼聯(lián)合使用雖然未能表現(xiàn)出較低的反應(yīng)率（21%），但有良好的疾病控制率（82%）。盡管如此，基于IL-21的治療仍需改進(jìn)，特別是改善一些患者靶向IL-21治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

三，IL-21與自體免疫性疾病

在自身免疫性疾病中，IL-21主要由具有濾泡輔助性T細(xì)胞（TFH）或T外周輔助細(xì)胞（TPH）特征的CD4+ T細(xì)胞分泌。目前自身免疫性疾病病因的大部分研究集中在IL-21對B細(xì)胞的影響上，但有數(shù)據(jù)揭示，CD8+ T細(xì)胞中的IL-21信號也是一個(gè)自身免疫疾病發(fā)病的推動(dòng)力。

01 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中，IL-21/IL21R通過影響CD4+ T細(xì)胞-B細(xì)胞軸促進(jìn)疾病發(fā)生，主要是通過TPH細(xì)胞分泌IL-21，促進(jìn)B細(xì)胞向漿母細(xì)胞分化，分泌自身抗體。不過，也有研究顯示，IL-21促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞靶向清除TPH/TFH細(xì)胞，起到保護(hù)作用。

02 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）中，CD4+ TPH細(xì)胞分泌IL-21，除了促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，分泌自身抗體之外，IL-21還作用于破骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞、滑膜巨噬細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞（RA患者滑膜液中~80%的CD8+ T細(xì)胞為IL21R+，其他關(guān)節(jié)炎及健康對照組小于40%），這些細(xì)胞破壞關(guān)節(jié)，促進(jìn)關(guān)節(jié)炎癥發(fā)生。

03 多發(fā)性硬化癥（MS）

在多發(fā)性硬化癥（MS）中，IL-21是潛在的治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼌⑴c了促炎性Th17細(xì)胞的分化，這些細(xì)胞推動(dòng)了疾病的發(fā)病。動(dòng)物模型數(shù)據(jù)顯示IL-21阻斷可降低MS的疾病嚴(yán)重程度。此外，在MS患者中，外周血和腦脊液中的CD4+和CD8+ T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-21的表達(dá)顯著上調(diào)。

除以上自身免疫性疾病外，IL-21還在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、1型糖尿病、銀屑病和干燥綜合征等疾病中發(fā)揮著重要作用。

總體而言， IL-21在自身免疫性疾病中的效應(yīng)因具體疾病和IL-21信號傳遞的細(xì)胞類型而異。在某些疾病中，IL-21通過CD8+ T細(xì)胞提供疾病保護(hù)，而在其他疾病中，則通過CD4+ T細(xì)胞、B細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞推動(dòng)疾病的發(fā)病機(jī)制。因此，調(diào)節(jié)IL-21信號傳遞可能是治療自身免疫性疾病的一種有前途的方法。

四，IL-21靶點(diǎn)相關(guān)的臨床研究

由于靶向IL-21在自身免疫性疾病和腫瘤治療中表現(xiàn)優(yōu)異，IL-21重組或融合蛋白、IL-21/IL-21R抗體等形式的治療方法紛紛涌現(xiàn)，不過目前還沒有一款針對IL-21的藥物成功上市，在研的藥物主要集中在臨床前/臨床1期，只有Boston Pharmaceuticals的BOS161721處于臨床2期。