各類基因序列位點(diǎn)上不同基因所發(fā)生的熱點(diǎn)致病突變介紹

面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥

面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD）是最常見(jiàn)的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥之一，為常染色體顯性遺傳。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性、不對(duì)稱性（或?qū)ΨQ性）的肌無(wú)力和肌萎縮，雖然病情進(jìn)展相對(duì)緩慢，但致殘率高，約20%患者需坐輪椅，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。

臨床上將FSHD分為兩種類型：FSHD1和FSHD2，盡管兩種類型的致病機(jī)制不同，但最終結(jié)果都是甲基化程度降低，導(dǎo)致DUX4（double homeo-box4）基因在骨骼肌中異常表達(dá)或DUX4蛋白功能異常^[7]。DUX4是一種毒性轉(zhuǎn)錄因子，激活數(shù)百個(gè)下游基因，損害肌肉發(fā)育，激活免疫反應(yīng)，增加氧化應(yīng)激敏感性，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡途徑的激活。

目前，該疾病臨床前管線研究中多使用FLExDUX4小鼠^[8]，這是一種誘導(dǎo)模型，構(gòu)建復(fù)雜，早期的模型多使用AAV遞送DUX4構(gòu)建疾病模型^[9]。為此，賽業(yè)生物自主研發(fā)了下一代AAV遞送DUX4構(gòu)建疾病模型，可以在幾周內(nèi)快速造模，用于疾病臨床前研究。
 

萎縮性肌強(qiáng)直

萎縮性肌強(qiáng)直亦稱“強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良”（Myotonic dystrophies, DMs）是常染色體顯性遺傳罕見(jiàn)病，突變外顯率高，極易出現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，臨床異質(zhì)性高，以肌強(qiáng)直、肌無(wú)力、肌萎縮為主要特點(diǎn)。DMs分為強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良Ⅰ型（Dystrophia myotonica 1, DM1）及強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良Ⅱ型（Dystrophia myotonica2, DM2）兩個(gè)亞型，其中DM1占絕大多數(shù)，由DMPK基因3’非翻譯區(qū)不穩(wěn)定的CTG重復(fù)片段異常擴(kuò)增引起^[10]。

正常人含5-37個(gè)CTG拷貝，DM1患者的拷貝數(shù)可擴(kuò)增至50到數(shù)千個(gè)不等。一般來(lái)講，當(dāng)CTG重復(fù)數(shù)大于37時(shí)，就會(huì)變得不穩(wěn)定，容易在有絲分裂或減數(shù)分裂過(guò)程中擴(kuò)增。越來(lái)越多的證據(jù)表明突變的DMPK轉(zhuǎn)錄本阻滯在細(xì)胞核內(nèi)，形成分散的聚集灶，通過(guò)影響維持細(xì)胞發(fā)育所需蛋白質(zhì)的正常功能產(chǎn)生毒性作用。當(dāng)前研究使用的疾病模型以DMPK轉(zhuǎn)基因（帶有多個(gè)CTG重復(fù)）^[11]和HSALR轉(zhuǎn)基因小鼠^[12]為主，賽業(yè)生物自主構(gòu)建了這兩種轉(zhuǎn)基因模型，能為DM1臨床前研究提供更好的模型。
 

HUGO-GT^TM全基因組人源化模型構(gòu)建計(jì)劃

不僅是上述提及的疾病，針對(duì)視網(wǎng)膜色素變性（RP）、黃斑變性（AMD）、帕金森病（PD）等多種疾病類型，如果要深入研究其致病機(jī)理，長(zhǎng)片段甚至全基因組人源化小鼠是更好的選擇。但全基因組替換所需的技術(shù)難度高，大規(guī)模引入的外源序列可能會(huì)影響原本基因的表達(dá)調(diào)控。

為此，賽業(yè)生物啟動(dòng)了HUGO-GT^TM計(jì)劃，基于自主研發(fā)的TurboKnockout-Pro技術(shù)，對(duì)鼠源基因?qū)崿F(xiàn)原位替換，成功構(gòu)建了涵蓋更豐富干預(yù)靶點(diǎn)的全基因組人源化小鼠。HUGO-GT^TM小鼠搭載了更高效的大片段載體融合技術(shù)，可以作為萬(wàn)能模板進(jìn)行針對(duì)性的突變定制服務(wù)，是更貼近真實(shí)世界生物機(jī)制的藥物臨床前研究模型。

注：HUGO-GT^TM即Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy

精選模型推薦

更多推薦

參考文獻(xiàn)：
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