huHSC-(M-NSG)小鼠模型在非小細(xì)胞肺癌免疫治療療效機(jī)制研究中的應(yīng)用

南模生物構(gòu)建的huHSC-(M-NSG)小鼠模型，助力中山大學(xué)腫瘤防治中心研究團(tuán)隊(duì)揭示BCL-2抑制劑APG-2575增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌免疫治療療效的機(jī)制。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是抗腫瘤免疫治療的主要療法之一，已在多種晚期腫瘤中獲批相應(yīng)適應(yīng)癥，但免疫耐藥問題仍不容小覷，例如非小細(xì)胞肺癌免疫治療單藥有效率僅20%左右。因此，進(jìn)一步探索高效低毒的免疫聯(lián)合治療方案，擴(kuò)大臨床獲益人群是亟待解決的問題。

2023年12月7日，中山大學(xué)腫瘤防治中心趙洪云教授、楊大俊研究員、張力教授研究團(tuán)隊(duì)在Cellular & Molecular Immunology雜志發(fā)表了題為“The BCL-2 inhibitor APG-2575 resets tumor-associated macrophages toward the M1 phenotype, promoting a favorable response to anti-PD-1 therapy via NLRP3 activation”的研究成果。
 

該研究首次揭示了BCL-2抑制劑APG-2575通過激活活化NLRP3促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1型極化進(jìn)而增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌免疫治療療效的研究結(jié)果，為APG-2575與PD-1單抗聯(lián)用增敏非小細(xì)胞肺癌免疫治療提供可靠證據(jù)，為后續(xù)臨床研究的設(shè)計(jì)、開展臨床轉(zhuǎn)化及精準(zhǔn)篩選獲益人群奠定了理論基礎(chǔ)，有望為晚期肺癌患者開辟新的治療策略。
 

圖1. 文獻(xiàn)圖解

研究團(tuán)隊(duì)長期致力于探索抗腫瘤免疫聯(lián)合治療新策略，開展了我國自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物BCL-2抑制劑APG-2575聯(lián)合PD-1單抗的臨床前研究。

在南模生物提供的huHSC-(M-NSG)小鼠和C57BL/6小鼠腫瘤模型中證實(shí)了APG-2575與PD-1單抗可通過增加腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的浸潤進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。且APG-2575發(fā)揮增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫的作用依賴于巨噬細(xì)胞。
 

圖1. APG-2575 在huCD34+ 和 C57BL/6 小鼠模型中增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

近年來，抗腫瘤免疫治療是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)，而免疫系統(tǒng)人源化小鼠是成為該治療手段中常用的臨床前動物模型之一。

免疫系統(tǒng)人源化小鼠
免疫系統(tǒng)人源化小鼠是通過將人的造血細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或組織植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，從而使其重建人類免疫系統(tǒng)的小鼠模型，可更好地模擬人體免疫特征。

huHSC-(M-NSG)小鼠模型
HuHSC-(M-NSG)小鼠模型，是免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型的一種，是通過將人CD34+ 造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cell, HSC）注射到免疫缺陷宿主小鼠M-NSG中，從而實(shí)現(xiàn)人類免疫系統(tǒng)的重建。目前認(rèn)為Hu-HSC 模型是最適于研究免疫治療的動物模型之一，其能建立人的固有免疫系統(tǒng)和淋巴細(xì)胞，通常不發(fā)生或輕微發(fā)生GvHD，可用于長期研究。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)APG-2575可有效的促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M2型再極化成M1型，且APG-2575對巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控不依賴于其靶點(diǎn)BCL-2。進(jìn)一步機(jī)制研究證實(shí)了APG-2575通過激活NF-κB/NLRP3信號通路進(jìn)而促進(jìn)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞極化，最終介導(dǎo)減弱腫瘤微環(huán)境免疫抑制的新作用。

該研究為非小細(xì)胞肺癌免疫治療聯(lián)合新模式的開發(fā)與發(fā)展提供了全新的視角，為未來非小細(xì)胞肺癌免疫治療臨床試驗(yàn)中聯(lián)合APG-2575和PD-1單抗的治療提供了新的臨床前證據(jù)。

*部分轉(zhuǎn)載自中山大學(xué)腫瘤防治中心訂閱號