免疫學原理揭示身體產生挑食意愿的科學機制
近日，德國癌癥研究中心研究人員 Rothenberg 在 Nature 發(fā)表的最新研究揭示：挑食或許不僅僅是個人口味的問題，而是免疫系統(tǒng)在保護你的身體！
下面讓我們一起來看看，身體為了不吃討厭的食物，是怎么運籌帷幄、調兵遣將的吧~
挑食的一種行為是回避和厭惡與過敏有關的食物。回避反應涉及到一種需要抗體反應的神經免疫途徑 (依賴于一種稱為 IgE 的抗體)。該途徑依賴被稱為肥大細胞的腸道免疫細胞的激活。這些細胞會產生和釋放促進炎癥有關的因子白三烯(圖 1)。
產生回避反應的三要素：IgE 抗體依賴性的神經免疫；肥大細胞的腸道免疫細胞的激活；白三烯分子的產生和釋放。
圖 1. 與食物過敏相關的食物厭惡行為中涉及的免疫反應[1]。
圖解：A、致敏作用 (Sensitization)：如果腸道中的食物穿過上皮細胞進入腸道組織，就會引發(fā)過敏反應。對過敏原的致敏需要各種免疫細胞和信號分子。樹突狀細胞 (Dendritic cells)捕獲過敏原并激活 2 型輔助性 T 細胞 (Type 2 helper T cells)，后者釋放細胞因子蛋白 IL-4。這會觸發(fā)免疫細胞 B 細胞 (B cells) 釋放一種叫做 IgE 的抗體，這種抗體能夠識別特定的過敏原。這種 IgE 與肥大細胞 (Mast cell) 結合。
B、再次接觸過敏原 (Re-exposure to the allergen)：如果動物隨后遇到這種過敏原，肥大細胞 (Mast cell) 會釋放一種叫做白三烯 (Leukotrienes) 的分子，上皮細胞會釋放一種叫做 GDF15 的蛋白質。這些因素最終導致被稱為孤束核(Nucleus of tractus solitaries,NTS)、臂旁外側核 (Parabrachial nucleus,PBN) 和杏仁核 (Amygdala) 的大腦區(qū)域的激活，這些區(qū)域處理信號輸入以驅動行為反應。這一系列事件可能解釋了老鼠如何避免食用含有過敏原的食物。
同期上線的兩篇 Nature 文章為動物的食物回避行為提供了實驗性證據(jù)。讓我們一起來看看吧~
過敏會誘發(fā)小鼠對過敏原食物的回避行為
兩組研究人員在免疫系統(tǒng)刺激劑 (Aluminium hydroxide, alum, 稱為佐劑) 存在的情況下，通過注射食物過敏原——雞蛋蛋白卵清蛋白 (Ovalbumin, OVA)，誘導小鼠產生食物過敏。然后，他們將這些動物重新暴露于過敏原中。作者發(fā)現(xiàn)，當讓小鼠在單獨飲用水和含有過敏原的水之間做出選擇時，免疫致敏會導致小鼠避開過敏原[2][3]。
圖 2. 過敏致敏和行為測定的示意圖[3]。
過敏誘發(fā)的回避行為依賴于肥大細胞和 IgE
Plum 等人的實驗發(fā)現(xiàn)經過基因工程改造具有肥大細胞缺陷的 CPA3CRE/+ 致敏小鼠則不產生回避反應。
注：對 OVA 免疫致敏，即前期通過注射食物過敏原 OVA，誘導小鼠產生食物過敏。然后，他們通過腸道將這些動物重新暴露于過敏原中。對 OVA 免疫的小鼠會避開食物過敏原 OVA。
此外，肥大細胞可以通過高親和力 IgE 受體 (FcεRI) 被抗原和 IgE 激活。研究團隊進一步測試了 IgE 在抗原回避行為中的作用。結果顯示 IgE 和肥大細胞都是抗原回避行為的必要條件。
肥大細胞或通過免疫-大腦軸調節(jié)回避行為
然而，肥大細胞對于回避行為的調節(jié)并非依賴于單一因素，而是一個復雜的過程。
動物通過胃和小腸的肥大細胞快速感知抗原，抗原回避行為不僅依賴于肥大細胞和IgE。輔助 T 細胞是最初暴露于過敏原誘導的免疫系統(tǒng)適應性分支的細胞，2 型輔助 T 細胞分泌的細胞因子 (如 IL-4) 也促進回避。
圖 3. 肥大細胞和 IgE 促進免疫回避[2]。
屏障損傷促進抗原入侵 (例如生活中常見的面粉、雞蛋或花生以及病原體的蛋白質)，導致 2 型免疫反應。適應性免疫則產生特異性 IgG 和 IgE 抗體，用于抗原中和�？乖禺愋� IgE 進一步與肥大細胞結合，等肥大細胞再次遇到抗原時，就能發(fā)出回避行為的信號。而 FLAP 依賴性白三烯的抑制會損害回避，可能在免疫-腦神經這條軸上發(fā)生作用。如此，具有回避表現(xiàn)的小鼠在很大程度上保護了自己，不會發(fā)生胃腸道免疫激活和炎癥。如果喪失回避能力，或者回避被忽視時就會導致機體炎癥。
過敏原暴露誘導腸道上皮細胞產生劑量依賴性的生長和分化因子 15 (Growth and differentiation factor 15,GDF15)。GDF15 的產生依賴于 IL-4、IgE 和白三烯的阻斷。GDF15 可以與孤束核和腦后區(qū)域的受體結合，對有害刺激產生惡心反應，這一過程與處理與學習有關的感覺神經元信號有關。同時，研究人員提出可能存在一個“免疫-大腦軸”共同完成調節(jié)。但其潛在機制尚不清楚，大腦如何引發(fā)回避反應也是一個懸而未決的問題。
此外，研究人員推測，即使在沒有明顯過敏跡象的個體中，潛在的免疫介導機制也可能有助于食物選擇。
一方面，過敏原特異性回避行為可能有助于避免暴露于環(huán)境危險中。然而，當它干擾口服免疫療法(一種通過重新引入越來越多的引發(fā)過敏的食物來治療食物過敏的方法)時，食物厭惡可能是弊大于利的�，F(xiàn)有的藥物可以精確地靶向已確定的過敏介質。
圖 4. Omalizumab 的作用機制[6]。
Omalizumab 與 IgE 結合，從而形成免疫復合物，降低循環(huán)游離 IgE 水平，并阻止它們與樹突狀細胞、肥大細胞、嗜堿性細胞和嗜酸性細胞表達的高親和力 IgE 受體 (FcɛRI)相互作用。因此，IgE 依賴性抗原呈遞、肥大細胞/嗜堿性粒細胞脫顆粒(Mast cell/basophil degranulation)和嗜酸性粒細胞浸潤(Eosinophil infiltration)受到抑制。用 Omalizumab 進行抗 IgE 治療也會導致 FcɛRI 表達降低。所有這些作用都能減少過敏性氣道炎癥，以及相關的哮喘癥狀和惡化。
Plum 等人和 Florsheim 等人鑒定的白細胞-三烯類型很容易被臨床可用的藥物阻斷，這些藥物會干擾分子的合成或受體介導的信號傳導。此外，一種消耗肥大細胞的抗體正處于早期臨床開發(fā)中。除了抗過敏治療策略，基于 GDF15 的藥物正在臨床前動物模型中進行測試。
經過上面的介紹，我們一起了解了身體產生挑食意愿的科學機制。當我們攝入可能引起過機體過敏的抗原，就會激活厭惡性刺激反應的神經元，催促大腦快快拒絕，連忙 “退，退，退！”。然而大腦如何引發(fā)回避反應一直是一個懸而未決的問題，等待各位科研汪的探尋！
| OVA 可用于誘導免疫的卵清蛋白。 |
| Aluminum Hydroxide 具有口服活性的鋁佐劑，固有免疫原性低。 |
| c-Fos Antibody FOS 抗體，可用于檢測 FOS 水平。 |
| LTB4 白細胞誘導劑及激活劑。 |
| Montelukast CysLTR1 的拮抗劑，CysLTR1 是半胱氨酰白三烯的下游受體，可傳遞動物產生食物回避行為的信號。 |
| HAMI3379 CysLTR2 的拮抗劑，CysLTR2 是半胱氨酰白三烯的下游受體，可傳遞動物產生食物回避行為的信號。 |
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參考文獻：
[1] Rothenberg ME. The immunology that underlies picky eating. Nature. 2023 Aug;620(7974):497-499.
[2] Plum T, et al. Mast cells link immune sensing to antigen-avoidance behaviour. Nature. 2023 Aug;620(7974):634-642.
[3] Florsheim EB, et al. Immune sensing of food allergens promotes avoidance behaviour. Nature. 2023 Aug;620(7974):643-650.
[4] Butler RK, et al. Activation of phenotypically-distinct neuronal subpopulations of the rat amygdala following exposure to predator odor. Neuroscience. 2011 Feb 23;175:133-44.
[5] Campos CA, et al. Encoding of danger by parabrachial CGRP neurons. Nature. 2018 Mar 29;555(7698):617-622.
[6] Pelaia G, et al. Update on optimal use of omalizumab in management of asthma. J Asthma Allergy. 2011;4:49-59 .
