炎癥小體涉及的人類疾病和 NLRP3 炎癥小體靶向試劑的研發(fā)進(jìn)展

“炎癥小體”一詞最早由 Jurg Tschopp 博士及其同事于 2002 年提出[1]。他們將炎癥小體描述為一種“caspase 激活復(fù)合物”。炎癥小體 (lnflammasomes) 是一種較大的多聚體蛋白復(fù)合物，主要存在于攻擊病原體的先天免疫細(xì)胞中，它在感知外源性病原體或內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)會(huì)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)以及誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡 。

▐  經(jīng)典炎癥小體

圖 1. 炎癥小體組裝、經(jīng)典/非經(jīng)典炎癥體示意圖^[5][6][7]。

A. 經(jīng)典炎癥小體示意圖；B. 非經(jīng)典炎癥小體示意圖。C. 炎癥小體組裝部件包含的結(jié)構(gòu)域。D. (以 NLRP3 炎癥小體為例) ASC 通過 PYD 和 CARD 兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，將感受器蛋白和 Caspase 效應(yīng)器銜接在一起，組裝成炎癥小體；NLRC4 感受器蛋白有 CARD 結(jié)構(gòu)域且無 PYD 結(jié)構(gòu)域，故不需 ASC 即可直接與 Caspase 效應(yīng)器結(jié)合。

簡單來說：

非經(jīng)典炎癥小體：Pro-Caspase-4/5/11 + LPS。

表 1. 經(jīng)典炎癥小體常見受器蛋白的分、結(jié)構(gòu)域以及常見激活源^[2][3][4]。

注：a. 由于炎癥小體組裝涉及的結(jié)構(gòu)域?yàn)?PYD 和 CARD，故表中僅列出感受器蛋白中是否有這兩種結(jié)構(gòu)域；b. 感受器蛋白不一定需要直接與這些信號(hào)結(jié)合；c. NLRP1 是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的炎癥小體感受器蛋白；d. Muramyl 二肽 (MDP) 是一種來自革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌的肽聚糖片段。

▐  經(jīng)典炎癥小體活化通路
現(xiàn)有研究認(rèn)為，經(jīng)典炎癥小體通常需要經(jīng)歷啟動(dòng)（通過炎癥刺激: 包括 TLR 配體，如 LPS 和細(xì)胞因子，如 TNFα）和激活（常見激活源見表 1）兩個(gè)連續(xù)的步驟才能觸發(fā)炎癥小體的組裝[8]。NLRP3 炎癥小體研究最為廣泛，故以此為例（圖 2）。

圖 2. NLRP3 炎癥小體的激活^[8]。 
 

NLRP3 炎癥小體的激活經(jīng)歷三個(gè)連續(xù)的步驟：

3. 效應(yīng)過程：NLRP3 炎癥小體的寡聚化和激活導(dǎo)致 Pro-Caspase-1 轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?Caspase-1，Caspase-1 進(jìn)而剪切下游分子 Pro-IL-1β 和 Pro-IL-18 以及 GSDMD (Gasdermin D)，從而導(dǎo)致 IL-1β 和 IL-18 的釋放以及 N-GSDMD 的形成；N-GSDMD 進(jìn)入細(xì)胞膜，形成孔結(jié)構(gòu)，將成熟的 IL-1β 和 IL-18 釋放到細(xì)胞外空間，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡并引起炎癥。

值得注意的是，研究表明，K+ 外流是 NLRP3 激活的必要條件，被激活的 NLRP3 與 NEK7 的結(jié)合，也是招募 ASC 和 pro-CASP1 組裝 NLRP3 炎癥小體的必要步驟[7]。

▐  非經(jīng)典炎癥小體活化通路

圖 3. 非經(jīng)典和經(jīng)典炎癥小體活化通路^[7]。 

另外，GSDMD 孔隙形成也可導(dǎo)致 K+ 流出，從而導(dǎo)致次級(jí) NLRP3 炎癥小體激活和相關(guān)細(xì)胞因子分泌 (也就是說，非經(jīng)典炎癥小體激活后，能夠激活經(jīng)典炎癥小體，從而引發(fā) Caspase-1 裂解 Pro-IL-1β 和 Pro-IL-18，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng))。

炎性小體介導(dǎo)的炎癥與多種人類疾病有很大關(guān)系，在急性炎癥中，炎癥小體的激活有助于去除死細(xì)胞并啟動(dòng)組織修復(fù)。然而，在慢性炎癥中，炎癥小體的持續(xù)激活是有害的，因?yàn)樗鼤?huì)損傷組織。

NLRP3 炎癥小體的激活主要在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，也可廣泛在內(nèi)皮、上皮和間質(zhì)細(xì)胞中被激活，因此 NLRP3 炎癥小體與皮膚、腦、肝臟等不同器官的多種炎癥性疾病相關(guān)。

研究表明，操縱炎癥小體的激活狀態(tài)有利于治療多種疾病[8]。目前，人們已經(jīng)開發(fā)出多種合成小分子、天然化合物和抗體來靶向炎癥小體的組裝、炎癥小體上下游信號(hào)通路以及炎癥相關(guān)受體 (圖 4)。例如，MCC950  通過抑制 NLRP3 炎癥小體的激活從而改善了糖尿病腎病小鼠模型的腎臟損傷[9]。

此外，小 M 為大家整理了 NLRP3 炎癥小體靶向抑制劑的匯總，大家按需收藏喔~

表 2. 靶向 NLRP3 炎癥小體的抑制劑匯總^[8][9][10]。  

本篇推文為大家詳細(xì)介紹了炎癥小體的分類 (經(jīng)典和非經(jīng)典炎癥小體)、炎癥小體的活化通路、炎癥小體的組裝方式、以及炎癥小體涉及的人類疾病和 NLRP3 炎癥小體靶向試劑的研發(fā)進(jìn)展。這些現(xiàn)有成果是 20 多年來眾多研究者一步一腳印所摘取的，但我們所揭露的也只是炎癥小體的冰山一角，更廣闊的未知猶待你我探索！ 

MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。

[1]  Martinon F, et al. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell. 2002 Aug;10(2):417-26.
[2]  de Zoete M R, et al. Inflammasomes. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014, 6(12): a016287.
[3]  Man S M, et al. Regulation of inflammasome activation. Immunol Rev. 2015, 265(1): 6-21.
[4]  Jiang Q, et al. Inflammasome and Its Therapeutic Targeting in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2022 Jan 13;12:816839.
[5]  Strowig T, et al. Inflammasomes in health and disease. Nature. 2012 Jan 18;481(7381):278-86.
[6]  Bergsbaken T, et al. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nat Rev Microbiol. 2009 Feb;7(2):99-109.
[7]  Paerewijck O, et al. The human inflammasomes. Mol Aspects Med. 2022 Dec;88:101100.
[8]  Chen C, et al. Activation and Pharmacological Regulation of Inflammasomes. Biomolecules. 2022 Jul 20;12(7):1005.
[9]  Zhang C, et al. A small molecule inhibitor MCC950 ameliorates kidney injury in diabetic nephropathy by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019 Aug 2;12:1297-1309.