藥物研發(fā)中如何避免小分子化合物的油析

保持穩(wěn)定結(jié)晶系統(tǒng)溫度，以避免因溫度波動(dòng)引起的局部過飽和或出油現(xiàn)象。

4、優(yōu)化攪拌速度

適當(dāng)?shù)臄嚢杩梢源龠M(jìn)晶體均勻生長，但過快或過慢的攪拌都可能導(dǎo)致油析，因此需要控制合適的攪拌速度。

5、漿料熟化管理

在漿料熟化過程中，需要持續(xù)攪拌以保證混懸液的穩(wěn)定性，并促使亞穩(wěn)態(tài)或無定型物質(zhì)轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的結(jié)晶形式。

漿料轉(zhuǎn)化是一個(gè)熟化的過程，漿料顧名思義是沒有一個(gè)溶清的體系，是一個(gè)混懸的狀態(tài)，樣品加入到某種溶劑中形成混懸液，混懸液在長時(shí)間攪拌下，會(huì)像奧斯特瓦爾德規(guī)則一樣，假設(shè)是亞穩(wěn)定結(jié)晶或者無定型，有可能會(huì)慢慢地轉(zhuǎn)化到能量更低的結(jié)晶形式，這就是熟化。

漿料熟化過程中需要一直攪拌，攪拌能夠加速擾動(dòng)，否則晶種加入后保持在一個(gè)位置，很難起到誘導(dǎo)作用。攪拌對(duì)于漿料熟化很重要，磁力攪拌和機(jī)械攪拌都是可以的[2]。

6、添加晶種

在結(jié)晶過程中引入晶種可以促進(jìn)晶體的生長，有助于控制晶體的大小和形狀，減少油析的可能性。

在反溶劑結(jié)晶過程中，加晶種的時(shí)候，晶種也變成了油狀物，該如何處理呢？假設(shè)在加晶種的時(shí)候，出現(xiàn)這種狀況，我們可以選擇把晶種的量加大，或者需要注意加料的順序。例如，前面是反溶劑加到良溶劑中的結(jié)晶方式，那可以考慮先把晶種加入到不良溶劑中，形成混懸液，再把需要的結(jié)晶的樣品慢慢滴加到帶有晶種的溶液中，要注意加料的速度要慢，這樣可能會(huì)誘導(dǎo)出來。

保證原料的純度，去除可能誘發(fā)油析的雜質(zhì)，對(duì)于提高結(jié)晶過程中的控制性也是至關(guān)重要的。

如何在產(chǎn)品中除去結(jié)構(gòu)類似的晶型呢？用來誘導(dǎo)的晶種量是非常小的，外來物加入后誘導(dǎo)出一批樣品，接下來再用誘導(dǎo)出來的產(chǎn)品作為晶種，再去誘導(dǎo)下一批，慢慢地，加入的外來物就會(huì)被逐漸稀釋，逐漸就被去除了。

7、晶型純度和混晶的判定

通過單晶的數(shù)據(jù)模擬出粉末圖進(jìn)行判斷，這個(gè)是最標(biāo)準(zhǔn)的方式。如果有些化合物很難制備出單晶，則可以通過多批次的試驗(yàn)，比如通過不同的結(jié)晶手段，結(jié)果發(fā)現(xiàn)拿到的樣品的XRPD， DSC和TGA，所有的數(shù)據(jù)都能夠吻合，XRPD圖都一致，那這個(gè)時(shí)候你可以基本可以判定它是單一的晶型。

混合物的XRPD譜圖是各個(gè)組分XRPD譜圖的疊加，所以XRPD多峰最有可能的情況就是混入了該化合物的其它晶型，假設(shè) A 和B 混晶，兩種晶型的特征峰可能都會(huì)出現(xiàn)。由于具備指紋屬性，所以可以通過XRPD 圖能觀察到包含A和B的特征那么就可以判斷是混晶。如果判斷晶型純度的話，則需要定量分析方法開發(fā)。僅僅通過一張XRPD圖，很難看出晶型比例的。

如果在-10℃明顯出現(xiàn)混懸有固體產(chǎn)生，后續(xù)過濾時(shí)候變成粘液應(yīng)該如何解決？看起來像是固體，但其實(shí)他不是真正的固體（晶體），實(shí)際上是一種膠狀物，當(dāng)用一次性吸管把他吸上來會(huì)發(fā)現(xiàn)立刻吸潮然后融化。解決方案可以參考視頻【云講堂】小分子化合物結(jié)晶過程中避免油析的策略中的案例的方案，或者可以嘗試溫度降低一些再考察，也可以考慮延長攪拌時(shí)間。

為了降低小分子化合物結(jié)晶過程中油析的風(fēng)險(xiǎn)，我們需要深入了解所處理的小分子化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，包括熔點(diǎn)、溶解度等，以便更好地控制結(jié)晶條件。某些化合物的溶解度會(huì)隨pH值的變化而變化，適當(dāng)調(diào)整pH值可能有助于改善結(jié)晶過程。在實(shí)際生產(chǎn)前，也需要進(jìn)行充分的工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，以確定最佳的結(jié)晶條件和操作窗口。

醫(yī)藥中間體是指用于合成藥物活性成分（APIs，Active Pharmaceutical Ingredients）的化學(xué)物質(zhì)。它們是藥物合成路徑中的中間產(chǎn)品，可以是原料、前體或者半成品，通過一系列化學(xué)反應(yīng)最終轉(zhuǎn)化為目標(biāo)藥物分子。筑藥網(wǎng)致力于為客戶提供滿足科研需求的醫(yī)藥中間體產(chǎn)品，我們的產(chǎn)品不僅可以滿足醫(yī)藥研發(fā)工作者的化合物篩選需要，還可以滿足科研人員的藥物合成的需要；同時(shí)我們提供從前期的醫(yī)藥中間體產(chǎn)品小量定制和后期工藝放大生產(chǎn)服務(wù)，滿足客戶從新藥研發(fā)到后期臨床階段的產(chǎn)品需求，助力加快創(chuàng)新藥企的藥物研發(fā)速度。

參考文獻(xiàn)

[1]韋健,朱亮,沙作良等.覆盆子酮油析結(jié)晶過程研究[J].化學(xué)工業(yè)與工程,2022,39(01):66-74.DOI:10.13353/j.issn.1004.9533.20210103.
[2] 關(guān)于小分子化合物結(jié)晶過程中避免油析的策略