白介素IL-18在腫瘤免疫治療中的優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用

十多年前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種名為白細(xì)胞介素-18（IL-18）的細(xì)胞因子，它在實(shí)驗(yàn)中增強(qiáng)了T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫功能，被視為腫瘤免疫治療的一匹黑馬。
 

靠人體的免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝癌癥，是無數(shù)人前赴后繼的追求，于是IL-18抗擊癌癥的臨床試驗(yàn)很快就開始了。然而IL-18的II期試驗(yàn)，卻撲街得格外慘烈。
 

不管把IL-18的使用量增大多少，60多名黑色素瘤患者中，也只有1名達(dá)到了部分緩解[1]。藥物研發(fā)很快因此擱淺了，但這卻讓耶魯大學(xué)的免疫學(xué)家Aaron King陷入了思考：別的重組人白介素藥物都能應(yīng)用到臨床，為什么IL-18不行？
 

十年后，Aaron King帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)終于解開了這個(gè)謎題，他們發(fā)表在《自然》上的最新論文指出：IL-18沒能起到抗腫瘤作用，是因?yàn)樗�進(jìn)入體內(nèi)后，癌細(xì)胞會(huì)大量分泌競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-18的受體IL-18BP，搶走了IL-18本該發(fā)揮的促免疫作用！
 

換句話說，癌細(xì)胞釋放的“誘餌”，讓IL-18BP成為了腫瘤微環(huán)境中的一個(gè)“分泌型免疫檢查點(diǎn)”。研究團(tuán)隊(duì)從IL-18的2.5億種變體中，篩選出了一個(gè)不會(huì)和誘餌結(jié)合的特殊型DR-18，用它配合PD-1抑制劑治療，在實(shí)驗(yàn)中取得了良好的療效[2]。
 

其實(shí)IL-18面對(duì)的這種情況，和大家再熟悉不過的PD-1/L1，是有些相似之處的。在腫瘤微環(huán)境當(dāng)中，癌細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞乃至樹突狀細(xì)胞都會(huì)表達(dá)PD-L1，但各自的意義顯然并不相同。

比如最近就有研究顯示，抑制掉樹突細(xì)胞的PD-L1，作用可能遠(yuǎn)大于巨噬細(xì)胞的PD-L1[3]�，F(xiàn)在對(duì)PD-L1的表達(dá)做檢測(cè)，也有腫瘤細(xì)胞陽性分?jǐn)?shù)（TPS）、免疫細(xì)胞陽性分?jǐn)?shù)（ICS）、聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（CPS）這些不同的分法。
 

而IL-18進(jìn)到腫瘤微環(huán)境當(dāng)中，也有敵我兩種受體要區(qū)分，友軍當(dāng)然是T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面的正常受體IL-18R，而敵軍就是癌細(xì)胞釋放的誘餌IL-18BP。不過在正常情況下，IL-18BP對(duì)IL-18的親和力要遠(yuǎn)高于IL-18R。
 

來增援免疫系統(tǒng)的友軍，竟然都被拉到敵軍一邊去了，這仗還怎么打？研究團(tuán)隊(duì)分析了癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCGA）的數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)雖然IL-18R在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但各種實(shí)體瘤當(dāng)中IL-18BP的分布更廣泛。
 

要想讓IL-18這個(gè)強(qiáng)效促免疫的分子發(fā)揮作用，就得想辦法繞開癌細(xì)胞釋放的誘餌，從而突破掉IL-18BP這個(gè)免疫檢查點(diǎn)的限制。
 

研究團(tuán)隊(duì)希望能找到一個(gè)只結(jié)合IL-18R，不結(jié)合誘餌IL-18BP的分子，為此采用了定向進(jìn)化（Directed Evolution）的方法，從超過2.5億種IL-18的變體中，篩選出了一種名為DR-18，與IL-18R親和力強(qiáng)的IL-18變體，進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)。

在黑色素瘤和結(jié)直腸癌小鼠模型上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，這個(gè)DR-18果然了不得，單獨(dú)使用時(shí)的療效就已經(jīng)絲毫不遜色于PD-1抑制劑。如果和PD-1抑制劑聯(lián)合使用，更是能干掉絕大多數(shù)小鼠身上的腫瘤！

進(jìn)一步的分析則顯示，DR-18的出色抗腫瘤效果，來自于它對(duì)CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、腫瘤內(nèi)部干細(xì)胞樣T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的充分調(diào)動(dòng)。同時(shí)DR-18還改變了免疫微環(huán)境狀態(tài)，狠狠打壓了免疫抑制性的細(xì)胞。
 

論文作者之一，耶魯大學(xué)的Marcus Bosenberg表示，DR-18能夠激活NK細(xì)胞、腫瘤內(nèi)部干細(xì)胞樣T細(xì)胞的特點(diǎn)，是現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑難以實(shí)現(xiàn)的，因此對(duì)于“冷腫瘤”的治療價(jià)值巨大[4]。
 

業(yè)內(nèi)專家也對(duì)本次研究高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為有著轉(zhuǎn)化到臨床的良好前景。領(lǐng)導(dǎo)本次研究的Aaron King則宣布將成立新的生物技術(shù)公司，爭(zhēng)取在明年把這種療法推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段，在實(shí)戰(zhàn)當(dāng)中檢驗(yàn)療效[5]。

參考資料：

1.Tarhini A A, Millward M, Mainwaring P, et al. A phase 2, randomized study of SB-485232, rhIL-18, in patients with previously untreated metastatic melanoma[J]. Cancer, 2009, 115(4): 859.

2.Zhou T, Damsky W, Weizman O-E, et al. IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy [J]. Nature, 2020.

3.Oh S A, Wu D-C, Cheung J, et al. PD-L1 expression by dendritic cells is a key regulator of T-cell immunity in cancer [J]. Nature Cancer, 2020.

4.https://newatlas.com/medical/synthetic-immune-cell-interleukin18-cancer/

5.https://endpts.com/yale-spinout-re-engineers-an-immunotherapy-gsk-others-once-abandoned/