白介素2（IL-2)的分類、功能及在腫瘤治療上的應(yīng)用

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白細(xì)胞介素-2（interleukin 2），簡稱白介素-2（IL-2），在趨化因子家族中扮演著重要的角色，參與機(jī)體免疫反應(yīng)的表達(dá)和調(diào)節(jié)，已廣泛應(yīng)用于腫瘤治療的佐劑。

一，IL-2家族和分類

白介素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子（Cytokine），最初由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用，由此得名。1979年，第二屆國際淋巴因子專題會議將免疫應(yīng)答過程中白細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子統(tǒng)一命名為白介素（Interleukin，IL），根據(jù)新確定的因子依次命名，例如IL-1、IL-2……。目前至少發(fā)現(xiàn)了38種白介素，分別命名為IL-1~IL-38。白介素功能復(fù)雜，形成網(wǎng)絡(luò)，復(fù)雜重疊，在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外它們還參與機(jī)體的多種生理及病理反應(yīng)[1-2]。

IL-2屬于淋巴細(xì)胞活素，曾以胸腺細(xì)胞刺激因子（Thymocyte stimulating factor，TSF）、T細(xì)胞生長因子（T cell growth factor,TGF）等稱之。IL-2家族（γc家族）有5個成員，是信號傳導(dǎo)依賴于γc鏈（commonγ chain）的一組細(xì)胞因子，包括IL-2、IL-4、IL-13、IL-15和IL-21[1-3]。

二，IL-2的結(jié)構(gòu)和分布

IL-2是1981年發(fā)現(xiàn)一種分子量15 KD、含有113個氨基酸殘基的糖蛋白。1983年，Taniguchi等成功克隆出人類IL-2基因，其位于4號染色體上，包含4個外顯子和3個內(nèi)含子，長度大約5 Kb。在結(jié)構(gòu)上，IL-2空間結(jié)構(gòu)由4個反向平行的α螺旋核心和小β片段組成[4-6]。IL-2主要由CD4+T細(xì)胞在抗原刺激后產(chǎn)生，也可以由CD8+T細(xì)胞、NK T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞和骨髓樹突狀細(xì)胞（MDC）產(chǎn)生[6-10]。

IL-2與細(xì)胞膜上的IL-2受體（Interleukin receptor，IL-2R）特異結(jié)合后發(fā)揮多種生物學(xué)功能[10-15]。IL-2R常在IL-2的靶細(xì)胞表面可表達(dá)，包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞等。IL-2R是一個復(fù)合體，包含3條多肽鏈，1條為調(diào)節(jié)亞基的α鏈，分子量55 KD；兩條為信號亞基，即β鏈和γ鏈，分子量分別為75 KD和64 KD。α鏈的胞內(nèi)區(qū)較短，不能向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號，而β鏈和γ鏈的胞內(nèi)區(qū)較長，具有傳導(dǎo)信號的能力。3種肽鏈單獨(dú)與IL-2結(jié)合的親和力較低，只有同時表達(dá)才能產(chǎn)生高度親和力。

三，IL-2的信號通路

IL-2是正常免疫功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能與細(xì)胞膜上的IL-2R復(fù)合體發(fā)生效應(yīng)，產(chǎn)生信號而發(fā)揮作用。IL-2通過IL-2受體復(fù)合體發(fā)送信號，該復(fù)合物由兩個重要的信號亞基（IL-2Rβ、IL-2Rγ）和一個親和力調(diào)節(jié)亞基（IL-2Rα）組成。IL-2/IL-2R信號主要是通過IL-2Rβ、IL-2γ亞基胞內(nèi)區(qū)進(jìn)行傳遞[18]，主要涉及以下3種信號傳導(dǎo)途徑[10,18-20]。

（1）JAK-STAT信號途徑。IL-2Rβ、IL-2Rγ上分別存在JAK1、JAK3的結(jié)合位點(diǎn)[16-17]，當(dāng)IL-2與受體結(jié)合后，JAK激酶活化STAT-5上的磷酸化位點(diǎn)，STAT-5磷酸化后進(jìn)行二聚化，然后遷移至細(xì)胞核調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)。除STAT-5外，STAT-1、STAT-3也能夠以同樣的方式活化。該信號途徑主要是與T 細(xì)胞的生長、效應(yīng)T細(xì)胞的分化和功能相關(guān)。持久性T細(xì)胞免疫中CD8+記憶T細(xì)胞反應(yīng)必須有IL-2的參與[10,21-23]，IL-2是許多T細(xì)胞反應(yīng)的必要條件。

（2）JAK-SHC-Ras-MAPK信號途徑。當(dāng)JAK激酶活化后，同樣可以活化IL- 2Rβ、IL-2Rγ自身的磷酸化位點(diǎn)，從而和SHC（src homology 2 domain containing）發(fā)生相互作用，再通過Ras、Raf，最后完成對MAPK的活化。該信號途徑主要是與細(xì)胞生長增殖相關(guān)[27-28]。

（3）JAKPI3K-Akt/p70 S6信號途徑。和其他細(xì)胞因子一樣，IL-2/IL-2R同樣可以活化PI3K， JAK1在一定程度上可以活化PI3K，活化的PI3K隨后可以活化其下游的信號分子Akt、p70 S6。該信號途徑與誘導(dǎo)活化細(xì)胞的死亡相關(guān)。有研究表明，一些治療也與信號途徑的調(diào)節(jié)有關(guān)[29-30]，也與細(xì)胞的遷移、粘附及腫瘤血管生成等人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。另外，與其他細(xì)胞因子一樣，IL-2信號傳遞同樣受到細(xì)胞因子信號抑制物（Suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族蛋白的負(fù)調(diào)控。SOCS-3磷酸化可以抑制STAT-5磷酸化和T細(xì)胞增值，進(jìn)而調(diào)控IL-2應(yīng)答[25,31]。

四，IL-2的功能及生物學(xué)活性

IL-2是T細(xì)胞衍生的常見細(xì)胞因子。它在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等許多其他類型細(xì)胞的生長和分化中起著至關(guān)重要的作用。IL-2主要由T細(xì)胞產(chǎn)生，以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)[10]。

IL-2生物學(xué)活性如下。

（1）刺激T細(xì)胞生長：IL-2生物學(xué)功能很廣泛，能夠?qū)Χ喾N細(xì)胞類型如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生作用，其中最顯著的作用是影響T淋巴細(xì)胞的生長。

（2）誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用。IL-2可以使接受刺激信號的CD8+T細(xì)胞活化為細(xì)胞毒T細(xì)胞（Cytotoxic T Lymphocyte，CTL）發(fā)揮細(xì)胞毒的殺傷作用。另外NK細(xì)胞活性和細(xì)胞毒都依賴于IL-2。靜止的NK細(xì)胞上只表達(dá)IL-2R的β鏈和γ鏈，對IL-2的親和力低，只能對高濃度的IL-2發(fā)生反應(yīng)，大劑量IL-2誘導(dǎo)的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine-activatedkillercell，LAK）活性主要是NK細(xì)胞�；罨疦K細(xì)胞，表達(dá)IL-2R的α鏈，是高親和力的受體，低劑量IL-2使NK細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ、TNFβ和TGFβ等因子，促進(jìn)非特異性細(xì)胞毒素。

（3）對B細(xì)胞的作用。IL-2促進(jìn)B細(xì)胞的生長及分化�；罨幕驉鹤兊腂細(xì)胞表面表達(dá)高親和力IL-2R，但是密度較低;高密度的IL-2可誘導(dǎo)B細(xì)胞生長繁殖，產(chǎn)生抗體。

（4）對巨噬細(xì)胞作用。人類單核-巨噬細(xì)胞受到IL-2的持續(xù)作用后，其殺菌力、細(xì)胞毒性均明顯增強(qiáng)，分泌細(xì)胞因子的能力也得到加強(qiáng)[32-39]。

總之，IL-2能夠激活T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子；刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK的殺傷活性及細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生;促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體；激活巨噬細(xì)胞等。IL-2通過三條信號通路對免疫細(xì)胞活化、生長、分化、生存和細(xì)胞因子產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)節(jié)。

五，IL-2與腫瘤臨床應(yīng)用

免疫系統(tǒng)可以對抗腫瘤細(xì)胞，這一點(diǎn)早已證實(shí)。IL-2是第一種成功應(yīng)用于癌癥患者治療的細(xì)胞因子。這是因?yàn)樗粌H可以促進(jìn)NK細(xì)胞，還能促進(jìn)T細(xì)胞，誘導(dǎo)和增強(qiáng)細(xì)胞毒活性。在過去20年中，IL-2在不影響T細(xì)胞活性的情況下擴(kuò)展T細(xì)胞的潛力，使得它作為癌癥患者免疫治療劑的作用得到確認(rèn)[1-2]。

據(jù)報道，1988年，UFDP批準(zhǔn)了IL-2用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。1992年研究其應(yīng)用于腎細(xì)胞癌患者治療的結(jié)果，顯示需要大劑量IL-2，有明顯的劑量依賴性毒性反應(yīng)[40-41]。IL-2應(yīng)用于癌癥患者可見明顯的治愈和持久癌細(xì)胞衰退。2007年，有研究利用IL-2基因修飾的腫瘤細(xì)胞說明，包含IL-2的外分泌體可以誘導(dǎo)抗原特異性的Th1方向的免疫應(yīng)答，并且使CTL發(fā)揮更有效的免疫作用，從而對腫瘤的生長產(chǎn)生顯著的抑制作用。這些研究說明了IL-2/IL-2R在免疫應(yīng)答中的重要作用，為腫瘤患者治療提供新的方向。

2015年，Klatzmann等證明低劑量的IL-2也能使Tregs發(fā)揮作用，這一發(fā)現(xiàn)使IL-2免疫治療在臨床上成為可能，且進(jìn)一步研究促使了細(xì)胞免疫療法的發(fā)展[42-43]。研究顯示，IL-2是免疫功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，不僅可以對抗HR-HPV感染，而且可以發(fā)揮抗腫瘤作用。IL-2也可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化產(chǎn)生IFN-γ，IL-2和IFN-γ都可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，利于宮頸癌細(xì)胞的清除[44]。

總之，在免疫治療方面，基于該細(xì)胞因子可促進(jìn)CTL增殖的活性，IL-2已用于多種腫瘤患者的生物治療[11]，除了適用于腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸腹腔積液的治療，也可以適用于其他惡性腫瘤和免疫功能低下患者的綜合治療[45-48]。

六，逐典生物改良型細(xì)胞因子Human IL-2Pro(GMP級別）