基于藥物片段衍生的化合物庫以及在 AI 藥物篩選中的應(yīng)用
各位科研汪們！無論你是青銅或是王者，你對藥物發(fā)現(xiàn)的初級階段深感迷茫，亦或是成功分離出目標晶體，但在檢測中受到各種阻礙，為無法建立可利用的結(jié)合模型而不知所措……
啊這這這這…..不妨試著將目光轉(zhuǎn)向已報道的相關(guān)藥物?
是的，藥物設(shè)計的思考方向之一是已上市藥物。你的目標靶點是否有過大神的相關(guān)研究？目標分子的某個片段是否在上市藥物分子中出現(xiàn)過？如何出現(xiàn)的？可能可以解決什么問題？提高活性，優(yōu)化 ADMET (ADMET 即對藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性進行全面的研究) 相關(guān)性質(zhì)等等？
▐ 舉個例子！Stefan Zwirner 團隊近期在 Cell 發(fā)表突破性研究，其開發(fā)出首創(chuàng)的小分子 MKK4 抑制劑 --HRX215[1]。在研究團隊進行以 MKK4 為治療靶點的藥物發(fā)現(xiàn)過程時，最終發(fā)現(xiàn)無法建立可利用的 ATP 結(jié)合袋模型，于是對已報道的蛋白激酶抑制劑的脫靶情況進行了文獻檢索，發(fā)現(xiàn)了臨床批準的 BRAFV600E 抑制劑 Vemurafenib 的 MKK4 抑制潛力，并在進一步驗證的基礎(chǔ)上開始了先導化合物優(yōu)化，最終在產(chǎn)生的一系列 MKK4 抑制候選物中選定了 HRX215。該藥物在首次人體 I 期試驗中顯示出出色的安全性和有效性。
圖 1. MKK4 抑制劑 HRX215 的藥物研發(fā)[1]。
上市藥物都具有良好的生物活性和安全性，參考上市藥物分子中的片段將為后續(xù)的藥物分子設(shè)計提供有利的線索。
為了幫您認識和了解它，我們會用一些數(shù)據(jù)來展現(xiàn)它。首先是關(guān)于類藥性，類藥性有諸如以下定義[2]：
1. 藥物中的確切亞結(jié)構(gòu)；
2. 和藥物密切相關(guān)的亞結(jié)構(gòu)；
3. 和藥物密切相關(guān)的全分子結(jié)構(gòu)；
4. 和已知藥物分子性質(zhì)相似的分子。
圖2. 類藥性示意圖[2]。
▐ 如何進行類藥性評估？一般情況下，將一維屬性相結(jié)合能夠迅速評估分子庫，對藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了重大影響，比如目前應(yīng)用最廣泛的類藥性評價指標 Lipinski 五原則。
Lipinski 類藥五原則的定義：
1. 分子量小于 500；
2. 氫鍵供體數(shù)量不超過 5 個；
3. 氫鍵受體的數(shù)量不超過 10 個；
4. 脂水分布系數(shù)小于 5；
5. 可選擇鍵的數(shù)量小于 10。
同時基于特定的藥物結(jié)構(gòu)片段也是類藥性評估的重要方法，2022 年發(fā)表在 JMC 上的一篇綜述，對不同臨床階段的環(huán)系統(tǒng)進行分析，得出 90% 以上的進入臨床的藥物分子，其中 1 個或 1 個以上的環(huán)系統(tǒng)來自已經(jīng)上市藥物分子 (如圖 3)�；诖耍M一步驗證了藥物片段是類藥性評估的重要指標。
圖 3. 不同臨床階段分子環(huán)系統(tǒng)分析[2]。
此外，類藥性化合物庫的大小和多樣性也直接影響到虛擬篩選的結(jié)果。Louison Fresnais 等人基于 6 種蛋白，通過虛擬篩選測試不同大小的 DUD-E 數(shù)據(jù)集對虛篩結(jié)果的影響，證實了篩選更大的化合物庫可以識別出更有效的活性分子(如圖 4)[3]。
圖 4. 不同篩選庫和蛋白的對接打分排名前 1% 的分子中活性最好的 5 個分子的活性分析 (Potency 6和 9 分別對應(yīng) 1uM 和 1nMIC50/Kd/Ki)[3]。
MCE 1M Drug Fragment-Based Diversity Library 來啦！助您篩選的 Hit 離 Lead 更近一步！
MCE 類藥多樣性化合物庫包括 50K 多樣性化合物庫 (HY-L901)，5K 骨架多樣化合物庫 (HY-L902)，這些實體庫里面的分子均滿足 Lipinski 五原則。
MCE 對 2900 余種上市藥物分子進行片段化處理以及層層篩選得到藥物片段庫，再基于藥物片段匹配篩選化合物，得到 1M Drug Fragment-Based Diversity Library。圖 5 數(shù)據(jù)表明，每個分子至少有 1 個片段在藥物分子中出現(xiàn)，大于 97% 的分子，其中的片段在大于 2 個 FDA 批準的藥物分子中出現(xiàn)，以上數(shù)據(jù)表明 HY-L0113V 化合物庫的類藥性較強。
1M Drug Fragment-Based Diversity Library 化合物庫的分子數(shù)有 100 萬，BMS 骨架數(shù)有 70 萬，平均每個骨架有 1~3 個分子，對比其他品牌，我們的骨架多樣性更顯優(yōu)勢，可以幫您更高效地篩選到活性更好的目標分子。
那么，1M Drug Fragment-Based Diversity Library 化合物庫可以在哪些新藥研發(fā)場景中應(yīng)用呢？小 M 在這里跟大家分享一些近期通過化合物庫篩選獲得的未來可期的藥物分子~
▐ 應(yīng)用一
白介素-1 受體相關(guān)激酶 4 (IRAK4) 是一種廣泛表達的蛋白，在先天性炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用。拜耳公司對專有的 300 萬化合物進行高通量篩選，得到化合物 5，再基于分子對接和優(yōu)化改造，得到兩個進入臨床的分子 BAY1830839 和 BAY1830845[4]。
圖 7. IRAK4 抑制劑發(fā)現(xiàn)流程[4]。
▐ 應(yīng)用二
溴結(jié)構(gòu)域蛋白 4 (BRD4)是治療前列腺癌 (PCa) 的新的潛在的治療靶點。Haiyang Zhong 等人嘗試構(gòu)建了一個含有保守水網(wǎng)絡(luò)的對接口袋，對含有 1,269,287 個分子的化合物庫進行篩選，成功地識別出一個苗頭分子 SQ-1，其 IC50 值為 676 nM，相對于其他報道出的通過虛擬篩選獲得的苗頭分子，活性大大提升。
圖 8. BRD4 抑制劑發(fā)現(xiàn)流程[5]。
今天，小 M 給大家介紹了 MCE 新推出的基于藥物片段衍生的化合物庫以及這個庫可以廣泛應(yīng)用于 AI 藥物篩選，虛擬篩選 (VS) 和高通量篩選 (HTS) 等。該化合物庫具備類藥性，化合物骨架多樣性等特性，是發(fā)現(xiàn)先導化合物的有力工具。
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由 50,000 種類藥化合物組成。本多樣性庫具備新穎性、類藥性，結(jié)構(gòu)多樣性等特點，庫中化合物可重復供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。 |
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由 5,000 種類藥化合物組成，每種化合物代表一種結(jié)構(gòu)骨架，最大程度保證了庫的結(jié)構(gòu)多樣性。庫中的化合物均經(jīng)過 MedChem & PAINS filters 篩選，剔除了不合適的化學結(jié)構(gòu)，避免“目標錯誤”。本庫化合物數(shù)量少但結(jié)構(gòu)足夠多樣，是藥物篩選的有力工具。 |
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由 5,196 個非平面片段分子組成（平均 Fsp3 值為 0.58），超過 4,700 個片段至少包含一個手性中心。本庫設(shè)計的關(guān)鍵元素是 3D 結(jié)構(gòu)、多樣性、生物反應(yīng)性等，有效提高了片段潛在生物活性，為基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)提供了更高的片段命中概率。 |
MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。
參考文獻：
[1] Zwirner et al., First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure, Cell (2024),https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.023
[3] Fresnais L, et al. The impact of compound library size on the performance of scoring functions for structure-based virtual screening. Brief Bioinform. 2021 May 20;22(3):bbaa095.
[4] Bothe U, et al. Discovery of IRAK4 Inhibitors BAY1834845 (Zabedosertib) and BAY1830839. J Med Chem. 2024 Jan 25;67(2):1225-1242.
