抑制劑JSH-23助力開發(fā)可酸化的腫瘤疫苗納米佐劑

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來自中國科學(xué)院上海藥物研究所的Fangmin Chen和Haijun Yu等多名研究人員在Adv Mater期刊（IF=32）上，發(fā)表了題為“Acid-Ionizable Iron Nanoadjuvant Augments STING Activation for Personalized Vaccination Immunotherapy of Cancer”的文章，在該文章中，研究人員使用了購自AbMole的JSH-23（M2786），開發(fā)出一種可酸化的鐵納米佐劑，為癌癥疫苗的研究提供了新策略。
 

癌癥疫苗在癌癥免疫中具有較好的研究前景，然而腫瘤抗原的胞漿遞送能力較弱，以及抗原遞呈細(xì)胞（APCs）對先天免疫系統(tǒng)的刺激不足，嚴(yán)重限制了癌癥疫苗的效果。有研究表明，氧化鐵納米粒子（IONPs）能刺激腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的再極化以激活 T 細(xì)胞免疫，具有一定的研究價(jià)值。

首先，研究人員通過Western 印跡檢測發(fā)現(xiàn)在STING 激動劑MSA-2中加入 IONPs 能提高 RAW264.7細(xì)胞中 p65、TBK1 和 IRF3 蛋白的磷酸化水平，激活STING并促進(jìn)IFN-I 生成。隨后流式細(xì)胞儀分析和共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）圖像顯示，IONPs 可進(jìn)行 Fenton 反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi) ROS 并激活NF-κB-P65。
 

接下來，研究人員合成了四種具有可調(diào) pKa 值的可酸離子化共聚物，并將其與 MSA-2 和 IONPs 進(jìn)行靜電共組裝，從而建立一個可酸離子化的鐵納米佐劑庫，分別命名為 PDIM、PEIM、PPIM 和 PBIM。其中，PEIM 納米佐劑在體外表現(xiàn)出最佳的免疫刺激效果，同時在體內(nèi)也能顯著增強(qiáng)引流淋巴結(jié)（dLNs）中的STING 級聯(lián)激活，被篩選為負(fù)載腫瘤抗原的首選鐵納米佐劑。
 

隨后，研究人員使用納米沉淀法制備PEIM@OVA 納米疫苗，并通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評估疫苗性能，發(fā)現(xiàn)與游離 OVA-FITC相比，PEIM@OVA-FITC 納米疫苗能被有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到 dLNs 中。CLSM分析顯示，PEIM@OVA 納米疫苗與被膜下淋巴竇（SCS）底層的 CD169+ APCs 顯著共定位，表明PEIM@OVA-FITC納米疫苗具有顯著的淋巴傳遞效果，可促進(jìn) dLNs 中 CD169+ APC 對腫瘤抗原的吸收。此外，接種 PEIM@OVA 納米疫苗后，小鼠的抗原特異性 CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答頻率升高，表明PEIM@OVA 納米疫苗在誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞免疫方面具有巨大潛力。
 

接下來，研究人員使用 B16-OVA 黑色素瘤模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)用 PEIM@OVA 納米疫苗免疫的小鼠存活率明顯升高，且小鼠的效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM）和中心記憶T細(xì)胞（TCM）與未免疫小鼠相比明顯增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， PEIM@OVA 納米疫苗能預(yù)防腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，并能激發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫力，消除已形成的腫瘤。 
 

綜上所述，研究人員開發(fā)出一種可酸化的鐵納米佐劑 PEIM，它能促進(jìn) CD169+ APCs 中有效的抗原交叉呈遞，并能強(qiáng)有力地激活 STING 級聯(lián)，為癌癥疫苗研究提供了一種可行的策略。
 

本研究使用了購自AbMole的JSH-23（M2786），JSH-23是一種NF-κB抑制劑，在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在JSH-23存在的情況下，IONPs 促進(jìn)的 IFN-β 分泌在 RAW264.7 細(xì)胞和 BMDCs 中都會減弱，提示 IONPs 能介導(dǎo) NF-κB 的激活。

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鳴謝：Zhang X, Gao R, Zhang C, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Aug 7;8(1):292.