減重藥物動(dòng)向及GLP-1RA 藥物的抗肥胖機(jī)制介紹

 
2024 年 6 月 18 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 批準(zhǔn)了諾和諾德 (Novo Nordisk)公司研發(fā)的司美格魯肽注射液 (品牌名：諾和盈®/Wegovy®) 在中國(guó)的上市申請(qǐng)。這意味著全球首個(gè)也是唯一一個(gè)用于長(zhǎng)期體重管理的胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑 (GLP-1RA) 正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

諾和諾德公司臨床數(shù)據(jù)顯示，諾和盈能夠?qū)崿F(xiàn)平均 17% (16.8 公斤) 的體重降幅。

圖 1. Wegovy^® 皮下注射劑及其分子結(jié)構(gòu)^[1]。

(A) 每周 1 次的皮下注射劑，可同時(shí)調(diào)控腦中樞和胃的飽腹感，并能夠作用于胰腺，改善胰島素分泌和血糖水平，可改善心血管預(yù)后。(B) Wegovy^® 分子結(jié)構(gòu) (基于 Semaglutide) 與天然 GLP-1 的結(jié)構(gòu)相比主要發(fā)生了 3個(gè)關(guān)鍵氨基酸的變化：（1）第 8 位的 Ala 被取代為 α-Aib，可以防止 DPP-4 降解，增加抗 DPP-4 特性。（2）第 26 位的 Lys 被一個(gè)間隔子 (Spacer) 和 C18 脂肪酸二酸鏈修飾，從而增加其與白蛋白的結(jié)合效力。（3）第 34 位的 Lys 被取代為 Arg，可防止 C18 脂肪酸在錯(cuò)誤位點(diǎn)結(jié)合。Wegovy^® 的結(jié)構(gòu)修飾可降低腎臟清除率并優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)特性。

司美格魯肽 (Semaglutide) 是一種長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，通過(guò)激活 GLP-1 受體，刺激胰島素分泌并抑制胰高血糖素 (一種可增加血糖水平的激素) 分泌，從而降低血糖[2]。司美格魯肽還能夠增加飽腹感、減少食物攝入以及延緩胃排空。

圖 2.  Semaglutide 可以延緩胃排空，抑制食欲，幫助減肥^[3]。

 

不過(guò)，小 M 要提醒大家，作為減肥藥的司美格魯肽要慎用！

 

注意！

• 司美格魯肽有著嚴(yán)格的使用人群范圍：（1）體重指數(shù) (BMI) 大于 30 的肥胖人群。（2）體重指數(shù)在 27 -30，但同時(shí)具有一種或以上超重相關(guān)合并癥的人群，例如高脂血癥、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停以及心血管疾病等。
  (小伙伴們可點(diǎn)擊自測(cè)一下自己的 BMI 值，計(jì)算公式為：BMI = 體重(kg) ÷ 身高(cm)2)
• 雖然獲批藥物的安全性經(jīng)過(guò)了大量的臨床驗(yàn)證，但其不良反應(yīng)如胃腸道不良反應(yīng)等依舊存在。
• 其減肥效果是建立在良好的飲食控制、強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)鍛煉的生活干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)行的。

作為因愛(ài)美而想要纖細(xì)身材的朋友們，嗯……報(bào)絲，請(qǐng)繞行，這個(gè)不適合大家。



GLP-1 受體激動(dòng)劑 (GLP-1RA) 減肥藥物的出現(xiàn)，讓人們實(shí)現(xiàn)了之前只有通過(guò)手術(shù)才能達(dá)到的減肥效果。當(dāng)然，除了司美格魯肽，替爾泊肽 (Tizepatide) 也是備受關(guān)注，其可實(shí)現(xiàn)超過(guò) 20% 的體重減輕。
2023 年 11 月，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)禮來(lái)公司 (Eli Lilly and Company) 開發(fā)的替爾泊肽 (Tizepatide) 作為減肥藥物上市 (商品名 Zepbound™)。2024 年 5 月，替爾泊肽 (Tirzepatide) 在中國(guó)獲批上市, 用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。

其與司美格魯肽同為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，有數(shù)據(jù)表明，替爾泊肽的降糖和減重效果優(yōu)于司美格魯肽。或許，作為減肥藥物在中國(guó)的獲批也指日可待？

 

替爾泊肽：

一種新型雙受體激動(dòng)劑，作用于 GLP-1 受體和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體，能夠?qū)κ秤�、熱量攝入和代謝功能產(chǎn)生協(xié)同作用。

 

圖 3. Tirzepatide 的作用機(jī)制 (白色背景框) 和臨床結(jié)果 (彩色背景框)^[4]。

盡管目前 GLP-1 受體激動(dòng)劑被更多地用于減肥，但其確切機(jī)制還尚未清楚， GLP-1RA 影響了大腦的哪些部位？為何能夠讓大腦產(chǎn)生飽腹感？從而實(shí)現(xiàn)高效減肥？

2024 年 6 月 27 日，Kim KS 等人在 Nature 上發(fā)表最新研究：GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans。該研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA 激活 DMHGLP-1R-ARCNPY/AgRP 神經(jīng)回路從而誘導(dǎo)飽腹感，為肥胖和代謝疾病帶來(lái)了新進(jìn)展[4]。

圖 4. 人類 GLP-1R 激動(dòng)劑治療增加餐前飽腹感^[5]。

（A）人類 GLP-1R 激動(dòng)劑治療示意圖。（B）人類下丘腦中的 GLP-1R。DMH 區(qū)域放大。3V，第三腦室；ot，視神經(jīng)束；ARC，弓狀核。（C）GLP-1R-Cre 小鼠下丘腦（左）和放大的 DMH 區(qū)域（右）中的 tdTomato 表達(dá)。
 

Kim KS 等人發(fā)現(xiàn) GLP-1R 在下丘腦背內(nèi)側(cè)核（Dorsomedial hypothalamus，DMH）區(qū)域弓形核神經(jīng)元 (ARCNPY/AgRP) 中表達(dá)，GLP-1R 激動(dòng)劑能夠增加人類的飽腹感[4]。

進(jìn)一步的行為實(shí)驗(yàn)中，小鼠覓食和獲得食物時(shí)，出現(xiàn)了 DMHGLP-1R 的激活，并在進(jìn)食結(jié)束后 DMHGLP-1R 失活: (1) 抑制小鼠的 DMHGLP-1R 神經(jīng)元，會(huì)導(dǎo)致小鼠的進(jìn)食持續(xù)時(shí)間和次數(shù)增加; (2) 激活小鼠的 DMHGLP-1R 神經(jīng)元，可使得進(jìn)食總時(shí)間減少。(3) 當(dāng)小鼠被給予高脂肪食物，激活 DMHGLP-1R 可使其停止進(jìn)食。說(shuō)明 DMHGLP-1R 可能是決定飽腹神經(jīng)信號(hào)產(chǎn)生的主要靶點(diǎn)。

 

圖 5.  為期兩天的 DMH^GLP-1R 神經(jīng)元的代表性鈣痕跡追蹤^[5]。

（A）多相實(shí)驗(yàn)示意圖：在不預(yù)先提供食物的情況下，小鼠在房間內(nèi)的探索是一種非食物導(dǎo)向運(yùn)動(dòng)。當(dāng)在特定時(shí)間提供食物，形成充分條件反射后。小鼠在喂食時(shí)間內(nèi)會(huì)發(fā)生以食物為導(dǎo)向的運(yùn)動(dòng)行為。（B）非食物導(dǎo)向性的小鼠運(yùn)動(dòng)不會(huì)引起 DMH^GLP-1R 的激活 (day 1)；而是只在小鼠獲得食物并進(jìn)食時(shí)，出現(xiàn) DMH^GLP-1R 的鈣信號(hào)增加。（C）當(dāng)在特定時(shí)間提供食物，使小鼠形成條件反射后。喂食時(shí)間開始后，小鼠發(fā)生以食物為導(dǎo)向的運(yùn)動(dòng)行為。小鼠開始覓食前和進(jìn)食時(shí) (day 2)，出現(xiàn) DMH^GLP-1R 的激活信號(hào)陡增。而在 DMH^GLP-1R 進(jìn)食完成后失活。
有兩種神經(jīng)元分別影響著餐前飽腹感和餐后飽腹感。其中與進(jìn)食前饑餓有關(guān)的是弓形核神經(jīng)元 (ARC) 中的神經(jīng)肽 Y (NPY)/Agouti (AgRP) 相關(guān)肽神經(jīng)元 (ARCNPY/AgRP)。DMHGLP-1R 可能是決定饑餓的  ARCNPY/AgRP 神經(jīng)元的上游調(diào)節(jié)劑。

作者先預(yù)設(shè) GLP-1RA 能夠通過(guò)上游突觸前的 GABA 能神經(jīng)元來(lái)抑制 ARCNPY/AgRP。通過(guò)使用 DREADD 類毒蕈堿型乙酰膽堿受體 hM3Dq/hM4Di 和特異激活藥物 Clozapine-N-Oxide (CNO)，來(lái)精確控制神經(jīng)元的活性。被注射 AAV-hM3Dq-Cre 的 DMH 和 ARC 的腦切片中，CNO 處理能夠去極化 DMHGLP-1R 神經(jīng)元和超級(jí)化 ARCNPY/AgRP 神經(jīng)元 (圖 6A)。在 DMH 雙邊分別注射 hM3Dq-AAV 或 hM4Di-AAV，利用 CNO 精準(zhǔn)誘導(dǎo) DMHGLP-1R 的趨化激活和抑制狀態(tài)。兩種狀態(tài)下，小鼠的食物攝入量分別出現(xiàn)減少或增加 (圖 6C)，暗示 DMHGLP-1R 激活后對(duì) ARCNPY/AgRP 產(chǎn)生抑制作用。

圖 6. GLP-1 激動(dòng)劑能夠激活 DMH 回路而誘導(dǎo)飽腹感^[5]。

（A）表達(dá) hM3Dq 的 GLP-1R cre:NPY-hrGFP 小鼠中，DMH^GLP-1R 和 ARC^NPY/AgRP 神經(jīng)元分別出現(xiàn)極化和超極化。用 CNO 處理含有表達(dá) hM3Dq 的 DMH^GLP-1R 神經(jīng)元的腦切片，同時(shí)測(cè)定 ARC^NPY/AgRP 神經(jīng)元的靜息膜電位 (RMP) 的定量。通過(guò)檢測(cè) ARC^NPY/AgRP 神經(jīng)元電位變化而觀察其激活狀態(tài)。注：AAV-Cre 載體是依賴于 Cre 重組酶實(shí)現(xiàn)條件性基因表達(dá)的腺相關(guān)病毒 (AAV) 載體。（B）DMH^GLP-1R 神經(jīng)元→ ARC^NPY/AgRP 神經(jīng)元間存證密集的軸體神經(jīng)支配。（C）對(duì)雙側(cè) DMH 分別注射 hM3Dq-AAV、hM4Di-AAV，使其在 DMH 中正常表達(dá)。測(cè)定CNO 或生理鹽水處理后，表達(dá)不同 GLP-1R-cre 小鼠的進(jìn)食量。（D）分別測(cè)定含有 DMH^GLP-1R (表達(dá) hM4Di) 和 ARC^NPY/AgRP (表達(dá) hM3Dq) 小鼠的的體重和攝食量變化。（E）分別測(cè)定CNO或利拉魯肽處理后，DMH^GLP-1R 神經(jīng)元和 ARC^NPY/AgRP 神經(jīng)元的膜電位變化。

 

而用利拉魯肽 (Liraglutide,一種 GLP-1RA) 處理后，使得 DMHGLP-1R 和 DMHLEPR 去極化及其動(dòng)作電位頻率 (APF) 增加。并使 CNO 處理組小鼠的食物攝入量和體重下降 (圖 6D)。說(shuō)明 GLP-1RA 能夠減弱 CNO 的影響，使 ARCNPY/AgRP 神經(jīng)元被抑制、DMHGLP-1R 神經(jīng)元被激活。同時(shí)，抑制 DMHGLP-1R 可以減弱利拉魯肽誘導(dǎo)的 ARCNPY/AgRP 神經(jīng)元超級(jí)化 (圖 6E)。結(jié)果說(shuō)明，GLP-1RA 通過(guò)激活 DMHGLP-1R 神經(jīng)元來(lái)抑制 ARCNPY/AgRP 神經(jīng)元，從而實(shí)現(xiàn)飽腹感，進(jìn)而影響食物攝入和體重。

以上說(shuō)明，DMHGLP-1R 是決定飽腹神經(jīng)信號(hào)產(chǎn)生的主要場(chǎng)所。同時(shí)，進(jìn)食神經(jīng)元似乎是一種反應(yīng)性飽食機(jī)制，會(huì)在進(jìn)食后被激活，以促進(jìn)停止進(jìn)食。

 

Tips:

• DREADD：經(jīng)過(guò)基因工程改造設(shè)計(jì)的受體只對(duì)配體藥物敏感 (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)。
• hM3Dq：當(dāng) CNO 結(jié)合到 hM3Dq 受體上時(shí)，它會(huì)激活 Gq 蛋白介導(dǎo)的鈣動(dòng)員，進(jìn)一步引發(fā)一系列下游效應(yīng)，如增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性[6]。
• hM4Di：當(dāng) CNO 與 hM4Di 結(jié)合時(shí)，它會(huì)激活 Gi 蛋白對(duì) cAMP（環(huán)磷酸腺苷）生成的抑制作用，并最終導(dǎo)致鉀離子通道的打開和鈣離子通道的關(guān)閉，從而引起細(xì)胞膜的超極化。在神經(jīng)元中，這通常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元放電活動(dòng)的抑制，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[6]。

肥胖的藥物治療歷史悠久，且充滿變數(shù)，其中不乏有前景的藥物，但由于安全問(wèn)題而被撤回。例如，上個(gè)世紀(jì)的肥胖的藥物治療包括 Amphetamines、Thyroid hormones、Dinitrophenol 和各種藥物組合 (Rainbow pills) ，但由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這些藥物在獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)后不久就被撤回[7]。

雖然抗肥胖藥物失敗率很高，但也并非全軍覆沒(méi)。目前，在美國(guó)和歐洲，Orlistat、Naltrexone/Bupropion、Liraglutide (3 mg) 以及最近的司美格魯肽 (Semaglutide, 2.4 mg) 均已注冊(cè)并推廣[7]。

此外，有幾個(gè)治療靶點(diǎn)領(lǐng)域，如瘦素 (Leptin)、生長(zhǎng)素釋放肽 (Ghrelin)、線粒體解偶聯(lián)劑 (Mitochondrial uncouplers) 和生長(zhǎng)分化因子 15(Growth differentiation factor 15, GDF15) 已啟動(dòng)并取得進(jìn)展，主要研究其在肥胖癥的治療效果 (表 1)。

表 1. 處于臨床開發(fā)中的減肥藥物^[7]。

目前，口服 GLP-1RA 正在開發(fā)中，以提高便利性、接受度和依從性，并可能為支持肥胖管理提供額外選擇。此外，大量基于腸胰激素的藥物療法正在開發(fā)中，旨在增強(qiáng)和/或補(bǔ)充 GLP-1RA 的療效和作用機(jī)制。

圖 6. GLP-1 用于腸道激素肥胖癥治療^[8]。

GLp-1：胰高血糖素樣肽-1；GlP：葡萄糖依賴性胰島素促泌肽；PYY：肽YY；NN：諾和諾德；*：已完成肥胖癥的 3 期試驗(yàn)。(該引用文獻(xiàn)發(fā)布于2024 年 2 月)



本次帶大家回顧了減重市場(chǎng)里瞬息萬(wàn)變的藥物動(dòng)向，探究了 GLP-1RA 藥物的抗肥胖機(jī)制，還圍觀了熱門減重藥物司美格魯肽和替爾泊肽的爭(zhēng)奇斗艷。“減肥神藥”的較量愈發(fā)激烈，讓我們拭目以待還會(huì)有哪些碰撞火花吧~

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Orlistat 是口服有效、不可逆的胰腺和胃脂肪酶抑制劑和脂肪酸合成酶 (FASN) 抑制劑，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗肥胖作用。

Cetilistat 是胰腺脂肪酶抑制劑，可作為有效的抗肥胖藥。

GLP-1(7-36), amide acetate GLP-1(7-36), amide 是一種主要的腸道激素，在葡萄糖的刺激下，它能促使胰島 β 細(xì)胞分泌胰島素。

Glucagon (1-29), bovine, human Glucagon (1-29) 是由胰腺 α 細(xì)胞產(chǎn)生的一種多肽激素，可以促進(jìn)糖異生，激活 HNF4α 并促進(jìn) HNF4α 磷酸化。

Bupropion 是口服有效，選擇性的 5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRI) 和非典型氨基酮類抗抑郁劑。

Tesofensine 是中樞神經(jīng)型抗肥胖劑和三元單胺再攝取抑制劑，可有效抑制神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺 (DA; IC50=6.5 nM)、去甲腎上腺素 (NE;IC50=1.7 nM) 和血清素 (5-HT;IC50=11 nM) 在突觸間隙中的再攝取。

Peptide YY (PYY), human Peptide YY 是一種腸道激素，可調(diào)節(jié)食欲和抑制胰腺分泌，通過(guò)神經(jīng)肽 Y 受體 (Neuropeptide Y receptors) 介導(dǎo)其作用。

GLP1R 蛋白, Human (HEK293, Fc) GLP1R 是 GLP-1 的受體， GLP-1 通過(guò)與 GLP-1R 結(jié)合，觸發(fā)一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。

Leptin 蛋白, Human Leptin 是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，通過(guò)抑制攝食和增加產(chǎn)熱來(lái)幫助調(diào)節(jié)能量平衡。

[1] Kalra S, Sahay R. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2020 Sep;11(9):1965-1982. 

[2]Lenharo M. How blockbuster obesity drugs create a full feeling - even before one bite of food. Nature. 2024 Jun 27. 

[3] Liu Y, Luo X. New practice in semaglutide on type-2 diabetes and obesity: clinical evidence and expectation. Front Med. 2022 Feb;16(1):17-24. 

[4] Sinha R, et al. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Type 2 Diabetes and Obesity Management. J Obes Metab Syndr. 2023 Mar 30;32(1):25-45.

[5] Kim KS, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science. 2024 Jun 27:eadj2537. 

[6] Nagai Y, et al. Deschloroclozapine, a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys. Nat Neurosci. 2020 Sep;23(9):1157-1167. 

[7] Müller TD, et al. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar;21(3):201-223.

[8] Melson E, et al. What is the pipeline for future medications for obesity? Int J Obes (Lond). 2024 Feb 1.