TIL療法(腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法)的原理及白細(xì)胞介素IL-2在其中的作用

TIL療法（Tumor Infiltrating Lymphocyte Therapy，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法）是一種過(guò)繼細(xì)胞免疫治療方法。是從患者的腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，這些淋巴細(xì)胞是已經(jīng)浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)部、對(duì)腫瘤抗原具有識(shí)別和攻擊能力的免疫細(xì)胞。將分離出的TIL細(xì)胞在體外進(jìn)行大量擴(kuò)增培養(yǎng)，使其數(shù)量顯著增加，同時(shí)增強(qiáng)其活性和殺傷能力。之后，將擴(kuò)增后的TIL細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，讓它們能夠特異性地識(shí)別和攻擊患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。

TIL療法詳細(xì)原理：

TIL細(xì)胞：腫瘤免疫特種兵TIL 療法的核心原理是利用患者自身腫瘤組織內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞來(lái)識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)腫瘤在人體內(nèi)形成和發(fā)展時(shí)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)會(huì)嘗試對(duì)腫瘤進(jìn)行識(shí)別和攻擊，一些淋巴細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)到腫瘤組織中。這些腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）中包含了能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面特定抗原的 T 細(xì)胞。

在 TIL 療法的操作過(guò)程中，首先需要從患者的腫瘤組織中提取出這些 TIL 細(xì)胞。然而，從腫瘤組織中直接提取出的 TIL 細(xì)胞數(shù)量非常少，且活性往往較低，因此需要在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)和擴(kuò)增。在體外培養(yǎng)時(shí)，會(huì)使用一些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素 - 2（IL - 2）等，來(lái)刺激 TIL 細(xì)胞的增殖和活化，使其數(shù)量大幅增加，同時(shí)增強(qiáng)它們的活性和殺傷力。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的培養(yǎng)和擴(kuò)增，TIL 細(xì)胞的數(shù)量達(dá)到足夠規(guī)模后，將這些經(jīng)過(guò)“訓(xùn)練”和強(qiáng)化的 TIL 細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。回輸后的 TIL 細(xì)胞能夠憑借其特異性識(shí)別腫瘤抗原的能力，精準(zhǔn)地找到并攻擊腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗癌作用。

舉個(gè)例子來(lái)幫助理解：比如把腫瘤細(xì)胞比作入侵的敵人，TIL 細(xì)胞就是我方派到敵營(yíng)附近的偵察兵和特種兵。我們先從敵營(yíng)附近（腫瘤組織）把這些偵察兵和特種兵找出來(lái)（提取 TIL 細(xì)胞），然后對(duì)他們進(jìn)行集中訓(xùn)練和擴(kuò)充兵力（體外培養(yǎng)和擴(kuò)增），最后將壯大后的部隊(duì)（大量的 TIL 細(xì)胞）重新投入戰(zhàn)場(chǎng)（回輸?shù)交颊唧w內(nèi)），對(duì)敵人（腫瘤細(xì)胞）展開(kāi)攻擊和消滅行動(dòng)。

TIL療法最強(qiáng)輔助IL-2作用

在 TIL 療法中，IL - 2（白細(xì)胞介素 - 2）發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，主要包括以下幾個(gè)方面：

促進(jìn) TIL 細(xì)胞增殖：IL - 2 可以與 TIL 細(xì)胞表面的受體結(jié)合，向細(xì)胞內(nèi)傳遞增殖信號(hào)，刺激 TIL 細(xì)胞分裂和復(fù)制，從而使 TIL 細(xì)胞的數(shù)量快速增加。在 TIL 療法中，從腫瘤組織中提取的 TIL 細(xì)胞數(shù)量往往有限，通過(guò) IL - 2 介導(dǎo)的增殖作用，可以獲得足夠數(shù)量的具有腫瘤殺傷活性的細(xì)胞，用于回輸治療。

增強(qiáng) TIL 細(xì)胞的活性和殺傷能力：IL - 2 能夠激活 TIL 細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞毒性分子，如穿孔素、顆粒酶等，這些分子可以直接作用于腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡和死亡。同時(shí)，IL - 2 還可以增強(qiáng) TIL 細(xì)胞表面受體的表達(dá)，提高 TIL 細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和結(jié)合能力，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷作用。

維持 TIL 細(xì)胞的存活：在體外培養(yǎng)和擴(kuò)增過(guò)程中，TIL 細(xì)胞會(huì)面臨營(yíng)養(yǎng)缺乏、氧化應(yīng)激等不利因素的影響，容易發(fā)生凋亡和死亡。IL - 2 可以通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，促進(jìn)抗凋亡蛋白的表達(dá)，從而延長(zhǎng) TIL 細(xì)胞的存活時(shí)間，提高細(xì)胞培養(yǎng)的成功率和質(zhì)量。

總之，IL - 2 在 TIL 療法中對(duì)于 TIL 細(xì)胞的增殖、活化和存活都起著關(guān)鍵的支持作用，是該療法成功實(shí)施的重要因素之一。

IL-2在TIL療法中的局限

盡管IL - 2在TIL療法中發(fā)揮了重要作用，但也存在一些缺點(diǎn)：

系統(tǒng)毒性：在使用IL - 2來(lái)促進(jìn)TIL細(xì)胞增殖和活化的過(guò)程中，由于IL - 2的全身性作用，可能會(huì)引起一系列全身毒性反應(yīng)。例如，可導(dǎo)致血管滲漏綜合征，表現(xiàn)為低血壓、水腫、漿膜腔積液等癥狀。此外，還可能引發(fā)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉等全身性癥狀，嚴(yán)重情況下可能會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。比如有些患者在接受高劑量IL - 2治療后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的低血壓和全身性水腫，需要住院進(jìn)行支持治療。

免疫調(diào)節(jié)失衡：IL - 2不僅可以激活TIL細(xì)胞，還可能對(duì)其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響，造成免疫調(diào)節(jié)失衡。例如，它可能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的增殖和活化，而Treg細(xì)胞會(huì)抑制免疫反應(yīng)，從而在一定程度上削弱TIL細(xì)胞的抗腫瘤效果。在某些實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高劑量的IL - 2雖然增加了TIL細(xì)胞的數(shù)量，但同時(shí)也使Treg細(xì)胞增多，導(dǎo)致腫瘤的抑制效果沒(méi)有達(dá)到預(yù)期。

劑量控制困難：要達(dá)到理想的TIL細(xì)胞增殖和活化效果，IL - 2的劑量需要精準(zhǔn)控制。劑量過(guò)低可能無(wú)法有效刺激TIL細(xì)胞增殖和活化；劑量過(guò)高則可能引發(fā)嚴(yán)重的毒副作用。但由于個(gè)體差異和腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，確定合適的IL - 2劑量具有一定的挑戰(zhàn)性。比如在臨床實(shí)踐中，不同患者對(duì)于相同劑量的IL - 2反應(yīng)差異很大，有些患者需要反復(fù)調(diào)整劑量才能達(dá)到理想效果。

逐典高活性偏向性IL-2

逐典生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)具有十多年跨國(guó)公司工作經(jīng)驗(yàn)，在蛋白分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面具有極其豐富的經(jīng)驗(yàn)，曾將多個(gè)蛋白新分子藥物推至臨床階段。逐典生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)?wèi){借專(zhuān)有的蛋白設(shè)計(jì)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)出具有偏向性的IL-2，通過(guò)改變與α、β和γ三種不同受體的親和力實(shí)現(xiàn)優(yōu)先高效激活CD8+T細(xì)胞或者高效優(yōu)先激活Treg細(xì)胞。不論通過(guò)展示在免疫細(xì)胞表面，抑或是從人體分離相關(guān)免疫細(xì)胞中使用，偏向型IL-2的使用會(huì)更有效地滿(mǎn)足細(xì)胞藥物研發(fā)需求

下面以逐典生物IL-2 AID為例，展示其優(yōu)先激活Treg細(xì)胞的相關(guān)數(shù)據(jù)（其他更多偏向性細(xì)胞因子信息，歡迎聯(lián)系技術(shù)熱線15951985773）。

圖1. IL-2 AID分子更易使穩(wěn)定表達(dá)有αβγ受體的細(xì)胞增殖

圖2. 體外刺激人PBMC結(jié)果顯示，IL-2 AID分子可以?xún)?yōu)先刺激Treg增殖，與IL-2 WT相比，CD8+ T和Treg ED50差值明顯增大