偶聯(lián)藥物PDC的作用機(jī)制、研究進(jìn)展與應(yīng)用優(yōu)勢(shì)
近年來全球已有 15 種抗體偶聯(lián)藥物 (ADC) 上市，成功開拓了百億美元的市場(chǎng)，明星單品 Enhertu® 的出現(xiàn)更是徹底點(diǎn)燃了全球?qū)?ADC 的研發(fā)熱情。隨著越來越多的企業(yè)布局 ADC 管線，部分研究者已經(jīng)將目光轉(zhuǎn)向新一代藥物遞送系統(tǒng)——多肽偶聯(lián)藥物 (PDC)。
多肽的選擇會(huì)影響 PDC 具體的作用機(jī)制與藥物內(nèi)吞效率。常用于設(shè)計(jì) PDC 的多肽有穿透肽與靶向肽兩大類，此外還有響應(yīng)肽與自組裝肽，也被用于介導(dǎo)藥物遞送 (表 1)。
基于獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征與作用機(jī)制，PDC 作為新型藥物遞送系統(tǒng)具有一些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，使得其在開發(fā)新一代靶向給藥系統(tǒng)方面具有巨大潛力[3]。
PDC 的優(yōu)勢(shì)：
（1）多肽分子量小，藥物載量高，容易穿透腫瘤基質(zhì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞；
（2）多肽生物可降解性高，免疫原性低；
（3）PDC 易化學(xué)合成，生產(chǎn)成本低；
（4）PDC 易于調(diào)整結(jié)構(gòu)修飾與藥物設(shè)計(jì)，可降低藥物脫靶毒性，并調(diào)節(jié)藥物半衰期與生物利用度；
（5）部分 PDC 可以通過改變藥物進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制從而降低藥物的耐藥性。
Octreoscan® (111In-DTPA-Octreotide）是最早獲批上市的 PDC 藥物，被批準(zhǔn)用于 SSTR 陽(yáng)性腫瘤的診斷成像，可通過靜脈注射定位腫瘤。此后又有多款 PDC 被批準(zhǔn)用于診斷成像，如 NETSPOT® (68Ga-DOTATATE)、TOCscan® (68Ga-DOTATOC) 等。
而截至目前，共有 3 款 PDC 被獲批上市用于治療癌癥，分別是 Lutathera® (177Lu-DOTATATE)，Pluvicto® (177Lu-Vipivotide Tetraxetan) 及Pepaxto® (Melphalan Flufenamide)，其中 Pepaxto® 在上市后被 FDA 撤回。
AEZS-108 由 D-Lys-GnRH-I 與 Doxorubicin 經(jīng)戊二酸連接而成，可靶向GnRH受體，對(duì)前列腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等都產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性，目前處于臨床III期。ANG1005 則由 Angiopep-2 與 3 分子 Paclitaxel 偶聯(lián)，可靶向 LRP-1 并穿透血腦屏障，主要用于治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腦腫瘤，目前 ANG1005 已完成臨床II期試驗(yàn)，處于臨床III期階段[6]。
作為一種新興的藥物遞送方式，PDC的發(fā)展還處于早期階段。盡管PDC在細(xì)胞穿透性、免疫原性、生產(chǎn)成本等方面具有優(yōu)勢(shì)，但目前PDC上市藥物少，在臨床轉(zhuǎn)化中仍存在許多挑戰(zhàn)，其藥物穩(wěn)定性、療效、給藥方式等問題仍需進(jìn)一步優(yōu)化。而隨著全球腫瘤發(fā)病率的不斷提升，基于肽的藥物偶聯(lián)物領(lǐng)域也在迅速發(fā)展，為腫瘤治療提供更多的選擇。
MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Cooper BM, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev. 2021 Feb 15;50(3):1480-1494.
[2] Heh E, et al. Peptide Drug Conjugates and Their Role in Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023 Jan 3;24(1):829.
[3] Gong L, et al. Research advances in peptide‒drug conjugates. Acta Pharm Sin B. 2023 Sep;13(9):3659-3677.
[4] Eychenne R, et al. Overview of Radiolabeled Somatostatin Analogs for Cancer Imaging and Therapy. Molecules. 2020 Sep 2;25(17):4012.
[5] Hoppenz P, et al. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Front Chem. 2020 Jul 7;8:571.
[6] Dennis J, et al. Targeting of peptide-binding receptors on cancer cells with peptide-drug conjugates. Peptide Science. 2020 May;112(3):e24171
藥物遞送系統(tǒng)是指將藥物輸送到人體目標(biāo)位置或作用靶器官以實(shí)現(xiàn)治療效果的系統(tǒng)。PDC是一類新興的藥物遞送系統(tǒng)，其結(jié)構(gòu)與抗體偶聯(lián)藥物 (Antibody-Drug Conjugate, ADC) 類似，僅靶向單位有所區(qū)別。
多肽偶聯(lián)藥物 (Peptide-Drug Conjugate, PDC) 由多肽與細(xì)胞毒性藥物通過連接子共價(jià)結(jié)合而成 (圖 1)，保留了多肽的功能與生物活性，提高藥物在體內(nèi)的循環(huán)穩(wěn)定性和靶向性，降低藥物的毒副作用。
圖 1. PDC 結(jié)構(gòu)示意圖[1]。
PDC 的作用機(jī)制與 ADC 相似，但 PDC 主要通過多肽實(shí)現(xiàn)靶向定位，從而進(jìn)入細(xì)胞，釋放細(xì)胞毒性藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞 (圖 2)。
圖 2. PDC 通過多肽進(jìn)入腫瘤細(xì)胞[2]。
步驟 1：PDC 識(shí)別腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)的特異性受體；步驟 2：PDC通過受體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，PDC 接頭裂解、細(xì)胞毒性藥物被釋放；步驟 3：腫瘤細(xì)胞死亡。注：紅色閃電表示藥物釋放。
多肽的選擇會(huì)影響 PDC 具體的作用機(jī)制與藥物內(nèi)吞效率。常用于設(shè)計(jì) PDC 的多肽有穿透肽與靶向肽兩大類，此外還有響應(yīng)肽與自組裝肽，也被用于介導(dǎo)藥物遞送 (表 1)。
表 1. 常用于藥物遞送的多肽。
基于獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征與作用機(jī)制，PDC 作為新型藥物遞送系統(tǒng)具有一些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，使得其在開發(fā)新一代靶向給藥系統(tǒng)方面具有巨大潛力[3]。
PDC 的優(yōu)勢(shì)：
（1）多肽分子量小，藥物載量高，容易穿透腫瘤基質(zhì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞；
（2）多肽生物可降解性高，免疫原性低；
（3）PDC 易化學(xué)合成，生產(chǎn)成本低；
（4）PDC 易于調(diào)整結(jié)構(gòu)修飾與藥物設(shè)計(jì)，可降低藥物脫靶毒性，并調(diào)節(jié)藥物半衰期與生物利用度；
（5）部分 PDC 可以通過改變藥物進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制從而降低藥物的耐藥性。
Octreoscan® (111In-DTPA-Octreotide）是最早獲批上市的 PDC 藥物，被批準(zhǔn)用于 SSTR 陽(yáng)性腫瘤的診斷成像，可通過靜脈注射定位腫瘤。此后又有多款 PDC 被批準(zhǔn)用于診斷成像，如 NETSPOT® (68Ga-DOTATATE)、TOCscan® (68Ga-DOTATOC) 等。
而截至目前，共有 3 款 PDC 被獲批上市用于治療癌癥，分別是 Lutathera® (177Lu-DOTATATE)，Pluvicto® (177Lu-Vipivotide Tetraxetan) 及Pepaxto® (Melphalan Flufenamide)，其中 Pepaxto® 在上市后被 FDA 撤回。
▐ Octreoscan®
Octreoscan® 由多肽載體 Octreotide 與核素螯合物 111In-DTPA 偶聯(lián)而成 (圖 3)。Octreoscan® 基于 123I-Tyr3-octreotide 的基礎(chǔ)進(jìn)行改進(jìn)，改善了產(chǎn)品的半衰期、延長(zhǎng)其在人體中的留存時(shí)間，使腫瘤能更好地被可視化出來，于1994 年被 FDA 批準(zhǔn)用于 SSTR 陽(yáng)性腫瘤的診斷成像[4]。
圖 3. Octreoscan®（111In-DTPA-Octreotide）的結(jié)構(gòu)[5]。
▐ Lutathera®
Lutathera® 是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于腫瘤治療的 PDC，由載體肽 Tyr3-octretate (可靶向生長(zhǎng)抑素受體) 與細(xì)胞毒素藥物 177Lu-DOTA 通過酰胺鍵偶聯(lián)而成 (圖 4)，適用治療于生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Lutathera® 可將藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位，減少與健康組織的接觸，有效提升治療效果[2]。
圖 4. Lutathera®（177Lu-DOTATATE）的結(jié)構(gòu)[2]。
▐ 臨床期 PDC
目前 PDC 藥物研發(fā)仍處于早期階段，全球大多數(shù) PDC 還在臨床期，主要被用于腫瘤治療，其中代表性的有 AEZS-108 (Zoptarelin Doxorubicin) 與 ANG1005 (圖 5)。
圖 5. AEZS-108（A）與 ANG1005（B）的結(jié)構(gòu)[6]。
AEZS-108 由 D-Lys-GnRH-I 與 Doxorubicin 經(jīng)戊二酸連接而成，可靶向GnRH受體，對(duì)前列腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等都產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性，目前處于臨床III期。ANG1005 則由 Angiopep-2 與 3 分子 Paclitaxel 偶聯(lián)，可靶向 LRP-1 并穿透血腦屏障，主要用于治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腦腫瘤，目前 ANG1005 已完成臨床II期試驗(yàn)，處于臨床III期階段[6]。
作為一種新興的藥物遞送方式，PDC的發(fā)展還處于早期階段。盡管PDC在細(xì)胞穿透性、免疫原性、生產(chǎn)成本等方面具有優(yōu)勢(shì)，但目前PDC上市藥物少，在臨床轉(zhuǎn)化中仍存在許多挑戰(zhàn)，其藥物穩(wěn)定性、療效、給藥方式等問題仍需進(jìn)一步優(yōu)化。而隨著全球腫瘤發(fā)病率的不斷提升，基于肽的藥物偶聯(lián)物領(lǐng)域也在迅速發(fā)展，為腫瘤治療提供更多的選擇。
▐ 關(guān)于 MCE
MCE 提供 6,000+ 目錄多肽，涵蓋 PD-1、PD-L1、PI3K、SSTR 等多個(gè)熱門靶點(diǎn)，還包含多肽連接子、靶向肽等多種工具肽助力您的科學(xué)研究！同時(shí)，MCE 還支持多肽定制、PDC 及 ADC 定制服務(wù)哦~MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。
| Pentixafor Pentixafor 是一種靶向 CXCR4 的肽, 能用 68Ga 標(biāo)記，用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像。 |
| DOTATATE DOTATATE 是一種 DOTA 偶聯(lián)肽，可以被放射性核素標(biāo)記以用于正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 成像和肽受體放射性核素研究 (PRRT)。 |
| DOTA-LM3 DOTA-LM3 是一種生長(zhǎng)抑素受體 (SSTR) 拮抗劑，常被放射性同位素標(biāo)記用于體內(nèi)腫瘤示蹤。 |
| NOTA-AE105 NOTA-AE105 是尿激酶型纖溶酶原激活物受體 (uPAR) 的 PET 配體，可通過 64Cu 和 68Ga 進(jìn)行放射性標(biāo)記用于腫瘤成像。 |
| iRGD peptide iRGD peptide 可以與 αv-integrins 結(jié)合，具有靶向腫瘤、腫瘤滲透的作用。 |
| Cyclo(-RGDfK) Cyclo(-RGDfK) 可通過與細(xì)胞表面 αvβ3 整合素的特異性結(jié)合，有效靶向腫瘤微血管和癌細(xì)胞。 Penetratin Penetratin 是衍生自兩親果蠅觸角同源域的肽，可以穿透細(xì)胞。 |
參考文獻(xiàn)：
[1] Cooper BM, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev. 2021 Feb 15;50(3):1480-1494.
[2] Heh E, et al. Peptide Drug Conjugates and Their Role in Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023 Jan 3;24(1):829.
[3] Gong L, et al. Research advances in peptide‒drug conjugates. Acta Pharm Sin B. 2023 Sep;13(9):3659-3677.
[4] Eychenne R, et al. Overview of Radiolabeled Somatostatin Analogs for Cancer Imaging and Therapy. Molecules. 2020 Sep 2;25(17):4012.
[5] Hoppenz P, et al. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Front Chem. 2020 Jul 7;8:571.
[6] Dennis J, et al. Targeting of peptide-binding receptors on cancer cells with peptide-drug conjugates. Peptide Science. 2020 May;112(3):e24171
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