AI與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)助力高級別漿液性癌的空間標(biāo)志物預(yù)后研究

文章詳情

文章題目：Opening the black box: spatial transcriptomics and the relevance of AI-detected prognostic regions in high grade serous carcinoma

中文題目：打開黑盒子：高級別漿液性癌的空間轉(zhuǎn)錄組和AI預(yù)后研究

發(fā)表時(shí)間：2024.05.03

期刊名稱：Modern Pathology 

影響因子：7.5

實(shí)驗(yàn)平臺： Visium空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、深度學(xué)習(xí)模型

DOI：10.1016/j.modpat.2024.100508

研究背景

高度漿液性癌癥（HGSC）是卵巢癌中最常見且最致命的類型，其特點(diǎn)是高度的腫瘤異質(zhì)性和對化療的抵抗性。這種腫瘤的遺傳異質(zhì)性不僅在不同患者間存在顯著差異，而且在單個(gè)患者的腫瘤組織內(nèi)部也表現(xiàn)出高度的變異性，這對于治療的有效性構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。盡管HGSC的發(fā)病率相對較高，但對其發(fā)病機(jī)制、發(fā)展過程以及治療反應(yīng)的理解仍然有限。傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)方法無法準(zhǔn)確地區(qū)分與不同療效相關(guān)的腫瘤區(qū)域，因此迫切需要新技術(shù)來識別這些關(guān)鍵區(qū)域。本研究通過結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和人工智能（AI）技術(shù)，探索腫瘤組織中與預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物，以期提高對HGSC復(fù)雜生物行為的認(rèn)識并指導(dǎo)未來的臨床治療策略。

技術(shù)路線

 

研究結(jié)果

1. 利用AI檢測空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的高可信度（HC）腫瘤區(qū)域

研究者從16名未經(jīng)治療的HGSC患者中收集了空間轉(zhuǎn)錄組（ST）數(shù)據(jù)。在應(yīng)用AI模型的訓(xùn)練過程中，AI成功地識別出與患者化療反應(yīng)時(shí)間密切相關(guān)的高可信度（HC）腫瘤區(qū)域。AI檢測的高可信區(qū)域展示了獨(dú)特的基因表達(dá)模式，與治療響應(yīng)的預(yù)后有顯著關(guān)聯(lián)。通過比較這些AI標(biāo)記的HC區(qū)域與未被AI標(biāo)記的BG區(qū)域，研究揭示了兩者在分子層面上的顯著差異。此外，AI檢測的HC區(qū)域在預(yù)測疾病預(yù)后方面具有更高的區(qū)分度。這意味著這些區(qū)域的分子特征可能更準(zhǔn)確地反映了患者對化療的響應(yīng)性，從而為未來的個(gè)性化治療策略提供了潛在的生物標(biāo)志物。通過細(xì)致的分析，該部分結(jié)果強(qiáng)調(diào)了AI與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)合使用在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用價(jià)值，尤其是在難以治療的高級漿液性卵巢癌中。

圖2. 來自HC和BG腫瘤區(qū)域的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜。

2. 基于空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的預(yù)后預(yù)測

研究者利用從HC區(qū)域和BG區(qū)域收集的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)來訓(xùn)練多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，包括梯度提升機(jī)、通用線性模型、深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和隨機(jī)森林。HC區(qū)域由于被AI工具識別為與病程進(jìn)展和患者預(yù)后密切相關(guān)，因此預(yù)計(jì)含有更具代表性和預(yù)測價(jià)值的生物標(biāo)記。發(fā)現(xiàn)使用HC區(qū)域數(shù)據(jù)訓(xùn)練的模型在預(yù)測患者預(yù)后方面的準(zhǔn)確性顯著高于僅利用BG區(qū)域數(shù)據(jù)訓(xùn)練的模型，表明HC區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組特征能更有效地反映患者的疾病狀態(tài)和預(yù)后，突顯了AI識別的HC區(qū)域在未來臨床應(yīng)用中辨識患者群體和指導(dǎo)治療決策的潛力。通過這種方法，研究者能夠在分子水平上識別出哪些腫瘤區(qū)域是真正影響患者預(yù)后的關(guān)鍵區(qū)域，進(jìn)而幫助醫(yī)生和研究人員更精準(zhǔn)地理解和應(yīng)對高級漿液性卵巢癌這一復(fù)雜疾病。此外，這些發(fā)現(xiàn)還有助于進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)體化的治療方案，通過精準(zhǔn)醫(yī)療提高治療效果，最終提升患者的生存率和生活質(zhì)量。

圖3. 利用HC或BG區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)預(yù)測患者結(jié)果。

3. AI檢測的HC區(qū)域中的差異基因表達(dá)

研究者通過對HC區(qū)域與背景BG區(qū)域間的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行差異表達(dá)基因（DEGs）分析，探尋與HGSC的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的基因表達(dá)變化。結(jié)果顯示，在預(yù)后不良的患者中，某些關(guān)鍵基因如JUN表現(xiàn)出顯著上調(diào)。JUN基因表達(dá)的增加與細(xì)胞增殖、存活和抗凋亡機(jī)制直接相關(guān)，是腫瘤侵襲性和治療抗性的關(guān)鍵因子。JUN在HGSC中的顯著上調(diào)可能提示其在腫瘤細(xì)胞中扮演重要角色，特別是在化療藥物抵抗性的形成過程中。研究還發(fā)現(xiàn)，與預(yù)后良好的HC區(qū)域相比，預(yù)后不良的HC區(qū)域在分子層面顯示出不同的表達(dá)模式。這一差異不僅有助于理解HGSC的生物學(xué)機(jī)制，也為開發(fā)新的治療策略提供了可能。因此，這一部分的研究結(jié)果不僅強(qiáng)調(diào)了AI技術(shù)在識別與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的關(guān)鍵腫瘤區(qū)域的有效性，還提供了針對HGSC潛在新治療靶點(diǎn)的重要見解，為未來的臨床應(yīng)用和治療開發(fā)指明了方向。

圖4. 差異基因表達(dá)

圖5. JUN在不同結(jié)果組中的表達(dá)

4. 通路功能分析

通過基因集富集分析（GSEA）對比了短化療反應(yīng)時(shí)間和長化療反應(yīng)時(shí)間的HGSC患者群體中活躍的生物學(xué)通路。結(jié)果表明，在預(yù)后不良的患者的HC區(qū)域中，與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的通路被顯著激活。這些通路包括與細(xì)胞應(yīng)對DNA損傷和氧化壓力的反應(yīng)有關(guān)的通路。這類通路的激活可能與腫瘤細(xì)胞為適應(yīng)化療壓力而激發(fā)的防御機(jī)制有關(guān)。相反，對于預(yù)后較好的患者，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期控制和DNA修復(fù)通路被激活。這些通路的激活有助于維持細(xì)胞的基因穩(wěn)定性和防止癌變，這可能是這些患者能夠更好響應(yīng)化療和擁有較長生存時(shí)間的原因。這些發(fā)現(xiàn)為深入理解HGSC在不同患者中化療反應(yīng)差異的分子機(jī)制提供了新的見解，強(qiáng)調(diào)了個(gè)性化醫(yī)療在治療策略中的重要性。通過識別與化療反應(yīng)密切相關(guān)的生物通路，未來的治療可能更加針對性地調(diào)節(jié)這些通路，以提高治療效果和患者的生存率。

圖6. HC與BG區(qū)域的基因集富集

5. 空間組織中細(xì)胞類型的分布和相互作用

研究者使用了cell2location工具來評估不同化療自由間隔（PFI）患者組織中的細(xì)胞類型比例，并應(yīng)用了MISTy分析方法來揭示不同預(yù)后區(qū)域中的細(xì)胞類型組成模式。通過這種方法，研究者能夠深入探究HGSC中細(xì)胞的空間分布和相互作用如何影響疾病的進(jìn)程和患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)后較好的HC區(qū)域中，一種具有DNA修復(fù)特征的上皮細(xì)胞亞型與巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞之間存在明顯的相互作用模式。這種相互作用模式表明，這些區(qū)域的細(xì)胞微環(huán)境可能有助于維持組織的穩(wěn)定性和功能性，從而提高了對化療的響應(yīng)性和患者的長期生存率。這些細(xì)胞相互作用模式的識別不僅為理解HGSC的復(fù)雜腫瘤微環(huán)境提供了重要的生物學(xué)信息，還可能指導(dǎo)未來的疾病管理策略，例如通過調(diào)節(jié)特定細(xì)胞類型的相互作用或功能來優(yōu)化治療效果。此外，這種細(xì)胞相互作用的深入理解還有助于開發(fā)新的靶向治療策略，可能通過改變腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞組成或功能來提高患者的生存率。

圖7. HC區(qū)域中的條件特異性細(xì)胞類型相互作用。
 

主要結(jié)論

本研究展示了AI與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)合在HGSC中的應(yīng)用，明確了這些技術(shù)在識別與治療反應(yīng)相關(guān)的腫瘤區(qū)域中的重要性。通過深度學(xué)習(xí)模型，能夠識別出預(yù)后與化療反應(yīng)密切相關(guān)的高可信區(qū)域，這些區(qū)域在基因表達(dá)上與背景區(qū)域顯著不同，提供了新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)模型基于這些數(shù)據(jù)提高了預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性。通過分析差異表達(dá)的基因和相關(guān)的生物通路，揭示了影響化療效果的關(guān)鍵分子機(jī)制，尤其是在預(yù)后不良的患者中細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)通路的活化以及在預(yù)后良好的患者中細(xì)胞周期控制和DNA修復(fù)通路的活化。最終，通過分析細(xì)胞間的相互作用，進(jìn)一步了解了腫瘤微環(huán)境如何影響治療響應(yīng)。這些結(jié)論為未來的臨床應(yīng)用提供了有價(jià)值的洞見，指明了通過調(diào)整治療策略來優(yōu)化治療效果的可能路徑。