CAR-Enhancer (CAR-E)技術(shù)的工作原理及在動(dòng)物研究中的治療優(yōu)勢(shì)

以下文章來源于醫(yī)藥魔方Pro ，作者莫名

盡管CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)徹底改變了某些癌癥的治療，但它仍然受到一個(gè)重大限制的影響：許多患者，包括那些癌癥完全緩解的患者，最終會(huì)復(fù)發(fā)。7月30日，最新發(fā)表在Nature Biotechnology雜志上的一項(xiàng)研究中，Dana-Farber癌癥研究所的科學(xué)家們報(bào)告了一種有可能解決這一問題的新技術(shù)——CAR-Enhancer (CAR-E)。

該技術(shù)的工作原理是，刺激CAR-T細(xì)胞，使其更活躍，在體內(nèi)存活更長(zhǎng)時(shí)間，使它們保持戰(zhàn)斗模式，直到所有腫瘤細(xì)胞被消滅。同時(shí)，該技術(shù)還能使CAR-T細(xì)胞形成對(duì)癌細(xì)胞的記憶，這樣當(dāng)癌癥復(fù)發(fā)時(shí)，它們就能重新發(fā)揮作用。在患者來源的癌細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)和其他研究中，CAR-E聯(lián)合CAR-T成功根除了所有腫瘤細(xì)胞，為該方法在人類患者中的臨床試驗(yàn)鋪平了道路。“CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)成為了B細(xì)胞血癌（如B細(xì)胞白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）的突破性治療方法，例如，在骨髓瘤中，幾乎100%的患者最初都對(duì)CAR-T細(xì)胞療法有很好的響應(yīng)，但幾乎所有患者都會(huì)復(fù)發(fā)，其中一半在治療一到兩年內(nèi)復(fù)發(fā)。值得注意的是，復(fù)發(fā)與血液中CAR-T細(xì)胞的消失同時(shí)發(fā)生。” 領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Mohammad Rashidian博士說道，“解決這一挑戰(zhàn)的大多數(shù)研究都集中在重新設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞本身——例如，通過引入或消除基因使細(xì)胞活性維持更長(zhǎng)時(shí)間，雖然這些方法有很大的希望，但它們還沒有在臨床中顯示出很強(qiáng)的有效性。因此，我們決定從一個(gè)完全不同的角度來看待這個(gè)問題。”CAR-T細(xì)胞是效應(yīng)細(xì)胞，它們活著是為了殺死癌細(xì)胞。當(dāng)找不到更多“獵物”時(shí)，它們就會(huì)表現(xiàn)得好像“任務(wù)”已經(jīng)完成了，然后離開。而逃過CAR-T細(xì)胞攻擊的一小部分癌細(xì)胞則可能會(huì)成為復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。為了延長(zhǎng)CAR- T細(xì)胞的攻擊并賦予它們記憶，Dana-Farber癌癥研究所的研究人員開發(fā)了一種全新治療方法——CAR-E平臺(tái)。它由免疫信號(hào)分子白介素-2 (IL-2)的弱化（低親和力）版本融合“CAR的目標(biāo)抗原”組成。

BCMA CAR-E的設(shè)計(jì)及表征

Rashidian博士解釋說：“IL-2對(duì)T細(xì)胞有很強(qiáng)的作用——激活它們并使它們?cè)鲋?mdash;—但它對(duì)患者也有很高的毒性。出于這個(gè)原因，我們使用了IL-2的一種弱化（低親和力）版本。就這個(gè)弱化版本本身而言，它對(duì)正常T細(xì)胞沒有影響。而由于其融合了CAR的目標(biāo)抗原，因此能夠特異性靶向CAR-T細(xì)胞，對(duì)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用。”具體來說，針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細(xì)胞療法，CAR會(huì)結(jié)合骨髓瘤細(xì)胞上BCMA抗原。在這種新療法中，弱化版的IL-2會(huì)與BCMA融合，組成BCMA CAR-E。通過抗原-CAR結(jié)合，BCMA CAR-E可選擇性誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞中的IL-2信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞激活和抗腫瘤活性，同時(shí)降低IL-2相關(guān)毒性。“就像弱化版的IL-2一樣，BCMA抗原本身不會(huì)影響CAR-T細(xì)胞，但它們?cè)谝黄饡?huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，其影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們的預(yù)期。”該研究的第一作者Taha Rakhshandehroo博士說道。

CAR-E治療導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞體內(nèi)持久性增強(qiáng)

研究人員發(fā)現(xiàn)，CAR-E不僅使CAR-T細(xì)胞增殖，而且使其多樣化——產(chǎn)生具有不同性質(zhì)的不同類型的CAR- T細(xì)胞。“它不僅產(chǎn)生了大多數(shù)患者已經(jīng)擁有的效應(yīng)T細(xì)胞，而且還產(chǎn)生了干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞、中樞記憶T細(xì)胞、效應(yīng)記憶T細(xì)胞，這是一個(gè)對(duì)癌癥產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)所需的各種T細(xì)胞的完整庫。”

Rashidian博士解釋說。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的骨髓瘤細(xì)胞和該疾病的動(dòng)物模型中，CAR-E能夠選擇性地結(jié)合CAR-T細(xì)胞，增加CAR-T細(xì)胞增殖，完全清除腫瘤細(xì)胞，消除癌癥的任何跡象。研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種療法產(chǎn)生的持久的CAR-T細(xì)胞可以通過重新給藥CAR-E來重新刺激。這表明CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的患者有望通過額外劑量的CAR-E進(jìn)行有效治療。

低劑量CAR-E仍然有效。持續(xù)存在的CAR-T細(xì)胞在rechallenge實(shí)驗(yàn)中保持了重新擴(kuò)增和控制腫瘤生長(zhǎng)的能力。

此外，CAR-E還提出了用比目前更少的CAR-T細(xì)胞治療患者的可能性。目前的做法是讓CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增成數(shù)億個(gè)細(xì)胞，這是一個(gè)耗時(shí)、昂貴、資源繁重的過程，患者需要等待數(shù)周才能接受細(xì)胞輸注。巨大的CAR-T數(shù)量也與CAR-T細(xì)胞療法最常見的副作用之一——細(xì)胞因子釋放綜合征有關(guān)，過度的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致發(fā)燒、惡心、心跳加快、神經(jīng)系統(tǒng)問題或其他問題。有了CAR-E，就有可能跳過CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增過程：只需制造CAR-T細(xì)胞并注入患者體內(nèi)，然后進(jìn)行CAR-E治療。

BCMA CAR-E增強(qiáng)低劑量CAR-T細(xì)胞療效

“在動(dòng)物研究中，我們給小鼠輸注了非常少量的CAR-T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)不能清除癌癥。但當(dāng)我們給它們進(jìn)行CAR-E治療時(shí)，CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增并能夠清除癌癥。” Rashidian博士說道。CAR-E療法臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)之一是確保安全性，并確定最佳劑量和給藥計(jì)劃。最初，研究人員預(yù)計(jì)CAR-E治療將在患者被注入CAR-T細(xì)胞后大約一個(gè)月開始，每周一次CAR-E治療，持續(xù)三周或四周。Rakhshandehroo博士表示，這一創(chuàng)新療法最令人興奮的點(diǎn)是，它很容易整合到接受CAR-T細(xì)胞療法的患者的護(hù)理中。這是一個(gè)非常令人期待的解決CAR-T細(xì)胞耗竭問題的方法。研究人員希望在不久的將來進(jìn)行首次人體試驗(yàn)。

【備注】：文章圖片均來自Nature Biotechnology。

【參考資料】：

[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02339-4

[2]https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2024/researchers-devise-novel-solution-to-preventing-relapse-after-car-t-cell-therapy